寻找“奥可患者”
阅读提示：肺癌将来的治疗方式会向精细化、个体化的方向发展，肺癌不是一种疾病，而是由不同驱动基因组成的一组疾病。每组疾病均具有一个特异性癌变驱动基因，具有独特的生物学行为，针对这些驱动基因的靶向治疗将是肺癌治疗发展的重大方向。
记者｜黄 祺
晚期癌症患者最大的期待是什么？7年前上映的经典电影《遗愿清单》给出了答案。
电影故事中，癌症患者Carter有一张黄色的字条，上面是他想做却未曾实现的愿望。这张清单上的愿望有：帮助一个陌生人、大笑到流泪、欣赏最壮丽的风景……另一位主人公Edward同样患有癌症，他的愿望看起来更加具体：亲吻世界上最美丽的女孩、文身、跳伞、去埃及看金字塔、猎狮……
两个人身份悬殊，生活经历截然不同，他们偶然地成为同一病房的病友并通过对方重新认识生命。在癌症面前，他们的“遗愿”其实只有一个：在人生有限的时间里，过有尊严有自由的生活。
这个愿望也是所有晚期癌症患者的愿望。20世纪以后，癌症成为高发疾病，但随着医疗技术的发展，癌症从一种迅速夺取人性命的绝症，逐渐变成可以治疗、可以控制的疾病。现在，癌症患者们都希望即便被确诊为癌症，治疗和康复的过程也可以有比较高的生活质量，甚至可以去实现那些没有来得及实现的梦想。
这样的愿望同样是癌症药物研发者的愿望。迄今为止，癌症的靶向治疗是可能帮助患者保证生活质量的癌症治疗方式，靶向治疗概念提出已经有100多年的历史，随着越来越多癌症基因靶点被发现，某些癌症已经可以实现靶向治疗。在这当中，针对ALK融合基因的靶向治疗是一个成功的例子。
ALK融合基因可以导致各种器官的癌症，最常见的是肺癌。肺癌患者当中大约有5%-7%的人带有这一突变基因，这些患者被统称为“奥可”患者。尽管看起来比例不大，但如果用肺癌患者巨大的基数来计算，奥可患者并不是一个小群体。
奥可患者是癌症患者中的“幸运”者，目前，针对性的靶向治疗药物表现出很好的疗效，一些接受靶向治疗的患者重新回到了自己正常的生活中。ALK靶向治疗获得的成果，为人们描绘出癌症治疗的“未来世界”，在这个新世界中，肿瘤不仅能够得到有效的控制，治疗带来的副作用也被降到非常低的程度，癌症患者有机会去完成自己那张黄色字条上的愿望。
“因为有你”
贾咏冰（化名）写了一首诗，题目为《因为有你》，送给相识28年的丈夫。诗的前半段，贾咏冰描绘了一个普通家庭的小幸福：与丈夫中学相识、成家、同甘共苦、养育子女、安居乐业。而后半段，家庭的平静被癌症击碎，她曾绝望无助，但最终选择勇敢面对疾病，现在，生活重又回到正轨。
如果不是经历疾病，贾咏冰不可能有这么多感触，身患癌症固然不幸，但幸运的是她有家人的支持与呵护。不幸中的另一个幸运是，贾咏冰是一位奥可患者，她所患的癌症由ALK融合基因引发，在服用了最新的ALK靶向药物以后，病情得到控制。
“2014年的今天，我还在。儿子初二，女儿大三。爬山，旅游，摄影，看书，写文字，成了我的乐趣。”现在，贾咏冰已经可以带着癌症正常生活。更加重要的是，作为母亲，如果不能目睹儿女的成长，恐怕是人生最大的遗憾，而有效的靶向治疗药物，让她有更多的时间享受天伦之乐。
6年前，癌症毫无征兆地向贾咏冰袭来。2008年，一向风风火火的贾咏冰突然觉得身体异常地疲乏，同时胸部不时有撕裂般的疼痛感。第二年，疼痛的范围变大，时间也变长，但做了各种检查没有查出原因。再后来，贾咏冰出现了不明原因的咳嗽症状，最后从胸水中检查出癌细胞。
贾咏冰被确诊肺癌，接受了化疗和手术。和所有癌症患者一样，曾被称为“绝症”的癌症给贾咏冰沉重的打击。“刚开始的时候，感觉马上要离开这个世界了，做什么事情都提不起精神，觉得没意思，反正现在做了，明天也就没有了，没有激情去做。”度过最初的绝望期，在家人的鼓励和支持下，贾咏冰积极地接受治疗。
放疗和化疗是目前多数癌症患者都会选择的传统治疗方法，放疗是利用射线破坏快速繁殖的癌细胞，化疗则是用药物杀死癌细胞。但这两种治疗方法的弊端在于，它们无法区分癌细胞和健康细胞，在杀灭癌细胞的同时，健康细胞也大大受损。后者就是人们常常说的副作用，恶心、呕吐、食欲不振、掉头发等等，都是患者身上最常见的放化疗副作用。
另外，由于放化疗是一种“宁可错杀三千，绝不放走一个”的治疗方法，一些特殊的癌症对放化疗可能并不敏感，治疗效果不好。2012年3月，贾咏冰停止了化疗。“因为当时化疗已经没什么用了，也止不了疼痛了。”
就在这个时候，贾咏冰的主治医生得到消息说，上海一家医院正在进行最新的ALK靶向药物临床试验，建议她去参加。贾咏冰到医院做了ALK基因检测，她正是一名奥可患者。
确诊自己是奥可患者，意味着命运又给贾咏冰一次新的机会，她不愿意错过这一次尝试。让贾咏冰没有想到的是，这种药物在她的身上显示出非常好的效果。“当时拿到药就吃了一颗，非常神奇，晚上就感觉疼痛明显减轻，能睡半个晚上，在这之前，因为疼痛我都没办法睡觉。”伴随着自我感觉上的好转，影像学检查结果也显示她的疾病症状有很大缓解。
刚开始服药时，贾咏冰感受到一些副作用，但慢慢习惯后，副作用的影响已经非常小。接受靶向药物治疗的2年中，贾咏冰再也不用频繁地往医院跑，生活变得自由，她可以与家人一起享受生活。这样的改变不仅是给贾咏冰缓解了生理上的痛苦，更重要的是减轻了自己和家人精神上的压力，这对癌症患者来说尤为重要。
癌症精准治疗
今天，世界上有无数的科学家在实验室里围绕着癌症工作，大家的目标只有一个，寻找可以控制癌症的办法。要想治疗癌症，首先要搞清楚癌症到底是怎么回事。
对癌症传统的看法，是按照癌症出现的器官来分类和命名，癌症出现在肝脏上，就被称为肝癌；癌症出现在肺上，就被称为肺癌。其实，这种分类方法只描述了癌症的结果，而不是原因。
随着科学家对基因的了解越来越深入，癌症的病因也被逐渐揭露出来，很多癌症被发现与基因突变有关。因此，从理论上说，控制住特定基因的突变，就可以控制癌症。靶向治疗就是基于这样的认识来设计药物，药物进入人体后影响致癌靶点，关闭基因突变导致的细胞异常生长机制，从而控制癌症。
上海市肺科医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长周彩存教授接受《新民周刊》采访时表示，“肺癌将来的治疗方式会向精细化、个体化的方向发展，肺癌不是一种疾病，而是由不同驱动基因组成的一组疾病。每组疾病均具有一个特异性癌变驱动基因，具有独特的生物学行为，针对这些驱动基因的靶向治疗将是肺癌治疗发展的重大方向。”
在ALK基因之前，肺癌分子靶向治疗中首先成功的例子是针对EGFR基因突变的靶向药物治疗。
周彩存教授介绍说，EGFＲ基因突变是2004年由美国两个小组同时发现的。“在EGFR突变发现之前，人们只知道女性患者、腺癌和不吸烟患者采用分子靶向药物疗效较好，但其具体机制不清楚。美国对接受分子靶向治疗的患者进行ＥＧＦＲ基因测序，从而发现了在ＥＧＦＲ基因酪氨酸激酶区域存在基因突变，有突变患者采用分子靶向药物疗效显著优于无突变的患者。从而开启分子靶向药物个体化治疗的新时代。”目前中国、美国及欧洲的权威肿瘤治疗指南，都把EGFR基因的检测，纳入到晚期肺癌的治疗实践中。经过十多年的时间，医药公司开发出针对EGFR基因的一代和二代抑制剂，这些药物目前已经成熟地应用在临床治疗中。
ALK基因也是一种具有强癌症转化能力的驱动基因，癌症驱动基因是癌变过程中的关键基因。ALK阳性非小细胞肺癌是2007年最新发现的分析亚型，ALK在肺部组织中原本属于隐性，并不表达，但由于肺癌中的基因重排现象，使得ALK和EML4等基因发生异位融合，融合后的ALK促细胞生长功能异常活化，进而产生癌细胞。
一旦正常细胞获得癌变驱动基因，就能获得肿瘤的特征。周彩存教授对癌症驱动基因做了一个通俗的解释：“相当于汽车驾驶员，决定了汽车的行进及其行进的方向。”
ALK阳性非小细胞肺癌的发病机制和临床的病例特征、诊断的方法、治疗的策略都与传统的晚期肺癌有很大的不同。与EGFR被发现后的情况一样，ALK基因的作用被明确后，科学家们开始寻找针对它的靶向药物。靶向药物可以目标明确地影响致癌基因EML4-ALK，就像狙击手瞄准狙击对象一样，在控制致癌基因的同时，靶向药物很少会损害其他细胞。
此类药物的出现，让奥可患者有了一种更好的选择，就像贾咏冰一样，患者只需要按照医嘱服药，在癌症得到控制的时间里，他们可以得到比较正常的生活。
当然，世界上没有“完美”的药物，靶向药物也不可避免地存在副作用，主要表现在视觉异常、胃肠道的反应。另外，靶向药物的效果也有期限，癌细胞有可能对它产生抗性，一些患者出现病情反复是难以避免的。
周彩存教授介绍，ＡＬＫ靶向药物一般而言副反应比较少，但可能引起视力上的问题，比如色觉的变化，让服药者在区别颜色时存在困难。“一旦发现色觉有改变，必须禁止开车。此外还要注意肝功能的改变。”
临床一线的医生同时提出，靶向药物表现出传统放化疗所不具备的优势，但这并不是说癌症治疗已经可以抛开放化疗。
广东省肺癌研究所所长吴一龙教授认为，未来癌症靶点被越来越多地发现，靶向药物的应用会越来越多，但在相当长的时间里，还是不能够用一个靶向药物完全取代化疗，在癌症整个的治疗过程中，化疗都是有必要的。“治疗疾病的过程，就像将军调兵遣将，什么时候下什么棋、用什么药，就是医生需要发挥作用的地方。”
从基因出发的癌症细分方式，可能会给未来癌症药物研究和治疗方式带来新的思路。比如ALK基因，它不仅会诱发肺癌，也可能诱发其他器官的癌症，因此，一种靶向药物很可能对不同的癌症有效。事实上，ALK最早被发现并非因为肺癌，而是从间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中发现的，后来在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母瘤中，科学家也发现了很多类型的ALK基因重排。
搜索特定患者
针对奥可患者的ALK靶向治疗新药问世，是这一特定患者们的幸运，但可惜，相关的知识普及还远远不够，很多奥可患者还没从其他肺癌患者中被区分出来。
肺癌在各个国家都是发病率和死亡率最高的癌症之一，占癌症总死亡人数的18.2%。癌症总体患者数中大约有80%-85%是非小细胞肺癌。ALK融合基因被发现后，流行病学的研究表明，在非小细胞癌中ALK阳性率大约为5%-7%。
从比例上来说，奥可患者是肺癌患者中的少数，但如果考虑肺癌的发病率，奥可患者的数量并不小。中国恶性肿瘤发病率第一位的是肺癌，每年新发病例约60万；2010年我国恶性肿瘤死亡第一位癌症是肺癌，每年死亡约49万人（男性34万人，女性15万人）。
按照比例计算，中国每年大约有3万例新发的奥可阳性非小细胞肺癌患者，但他们中的很多人并不知道自己是奥可患者。
周彩存教授告诉《新民周刊》，很多患者和专家对ＡＬＫ融合基因的靶向治疗不熟悉，临床经验也较少，原因是ＡＬＫ靶向治疗相对较新，药物在国内上市才一年多，而且新发患者数相对比较少。
从临床统计上看，奥可患者有一些特征。周彩存介绍说奥可患者年纪一般比其他肺癌患者的平均年龄年轻约10岁，“上海市肺癌患者平均年龄是70岁，我们碰到的奥可患者很多是50岁左右。另外，奥可患者中吸烟的患者比例很小。但这些特征并不能用来作为判别奥可患者的依据。”
患者如果被诊断为肺癌后，怎样才能知道自己是不是奥可患者呢？周彩存教授介绍，临床上，对于晚期腺癌，医生会推荐患者做基因检测，若检测结果为阳性时，推荐分子靶向治疗已成为共识。
医生首先需要取得患者的病理组织，这是肺癌的常规诊断流程，无需额外为检测ALK基因多做有创检测。全国目前有40家医院可以进行ALK基因筛查，ALK基因筛查在各个医院的价格不一，基本在150-300元左右，医保可以报销70%左右。
从对患者造成的身体创伤和经济负担上来看，ALK基因筛查几乎不会给患者带来额外负担，目前筛查参与人数不多的原因，主要是患者的知晓率不高。
确诊为奥可患者后，患者就可以在医生指导下使用ALK靶向治疗药物。当然，靶向药物可能会超出部分患者的经济承受能力，为此，中国癌症基金会开展了患者援助项目，符合条件的贫困低收入患者可以得到一定的帮助。
除了像贾咏冰这样的患者个人故事，临床数据也能说明，靶向治疗不仅有好的治疗效果，也可以大大提高患者的生活质量。美国一项回顾性研究显示，有致癌基因突变的晚期非小细胞肺癌患者使用针对性的靶向药物，中位生存期可达到3.5年，其中ALK阳性非小细胞肺癌患者如使用相应的靶向药物治疗，中位生存期可达到4.3年。这个数据已经接近早期肺癌手术后患者的生存期。
周彩存教授告诉《新民周刊》：“ALK靶向治疗的疗效非常显著，且安全性与生活质量明显优于化疗。反应率约是化疗的一倍，无进展生存期达到1年左右，且无白细胞减少，血小板减少，胃肠道等反应。临床上不难发现一些病情危险的患者，已不能接受任何抗肿瘤化疗了，一旦检测到ＡＬＫ融合基因改变，而采用ＡＬＫ靶向治疗后，病情可得到立即缓解，并且维持较好的生活质量较长一段时间。”
更好的疗效、更长的肿瘤控制时间、方便的服药方式和较小的副作用，使得癌症治疗的过程发生了改变，癌症的疾病管理开始出现“慢病化”的趋势。如同高血压、糖尿病等需要长期控制的疾病。随着治疗方法和临床疗效改善以后，癌症患者也需要像慢病患者那样制定长期的治疗方案、规划长期的生活方式。
周彩存教授认为，随着患者带癌生存的时间延长，需要对患者的心理进行管理，对药物的不良反应进行管理，对癌症的进展状况进行管理，对癌症患者的“慢病化”管理强调的是全身心的管理。癌症“慢病化”管理的提出，能够为癌症患者带来更多的福祉，但真正要实现这一点，还需要医务工作者乃至全社会对患者需求的理解以及整体医疗资源全新配置。
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