遗传所40载耕耘， 开创中国基因诊断研究先河
阅读提示：遗传学基础上发展起来的基因诊断，现在已经在临床上得到应用，得益于基因诊断技术，一些遗传疾病可以借助基因诊断而避免发生。
记者｜黄 祺
以基因诊断为基础的精准医学是当今医学领域一个新的、时髦的概念。但很多人不知道，早在上世纪80年代，中国在国力还比较贫乏时候，基因诊断就已经起步。经过几十年的积累，中国在基因诊断和精准医学上具有了坚实的基础，现在，中国医学遗传学研究已经可以与发达国家同行合作、竞争，并占有一席之地。中国医学遗传学发展史上，有一个机构举足轻重，这就是上海医学遗传研究所（即上海交通大学医学遗传研究所）。它成立于1978年，是我国第一个医学遗传研究所，前身是上海市儿童医院医学遗传研究室。
北京西路上，上海市儿童医院位于弄堂中的院区里，上海医学遗传研究所深藏于闹市之间，尽管普通公众对这个研究机构不太熟悉，但科研人员们每一天的付出，最终都是为了让患者获益。
上海医学遗传研究所首任所长曾溢滔院士，是中国基因诊断研究的主要开拓者之一，在近40年的时间里，曾溢滔院士带领团队白手起家，收获了丰硕的科研成果，填补了众多的国内医学遗传学研究空白，培养和造就了一批中国医学遗传学高端人才。
遗传学基础上发展起来的基因诊断，现在已广泛用于临床。得益于基因诊断技术，已经可以避免一些遗传疾病患儿出生，未来将有更多的遗传病患者家庭受益。技术是为了人，遗传学研究更是如此。
从一间空房，到享誉世界的研究所
曾溢滔院士，年近80的他依然活跃在学术讲台上和实验室里，上海医学遗传研究所就是由他一手创办的。
2008年遗传所成立三十周年时，曾溢滔院士曾深情回忆了创建三十年的历程。“三十年，在岁月的长河中，不过短暂的一瞬，却书就了遗传所一段辉煌的创业史。作为历史的见证人，我回顾遗传所三十年的发展历程，犹如看一部纪录电影，一个个镜头历历在目。”
1978年春，曾溢滔受上海市卫生局委托，在上海市儿童医院筹办了一期医学遗传学习班。他邀请了几位著名教授授课。“为配合授课，借调来化验室主任胡奇儒和市六医院的黄淑帧医生，在医院的烧伤病房临时布置了一个示教实验室，这就是后来的医学遗传研究室。”
那个时候，可以说是中国医学科研历史上最艰难的时期。“文革”结束不久，人才断层，学术荒废多年，经济条件差，曾溢滔的研究室设备十分简陋。
研究室成立第三天，接待了一位贫血原因不明的外国女留学生。曾溢滔和同为从事遗传病研究的的妻子黄淑帧，带着年幼的女儿曾凡一吃住在实验室。“靠着一台自己制作的高压电泳仪，应用‘指纹法’完成了病人的血红蛋白一级结构分析，诊断她罹患一种新型地中海贫血，这项成果引起国际同行的注目。”
因为这个突破性的成果，当时的国际血红蛋白权威、美国国际血红蛋白情报中心主任T.H.J.Huisman 教授立刻到研究室访问，并邀请曾溢滔以国际研究员的身份到他的实验室开展合作研究。“我把双偶合微量氨基酸序列分析技术介绍到他的实验室，帮助他解决了多年未能解决的δ链异常血红蛋白的鉴定问题。由于我们在异常血红蛋白化学结构研究的贡献，以及和全国70多家兄弟单位合作的成果，1982年我们获得了美国国立卫生研究院（NIH）的科学基金。从此，这个小小的研究室走上了国际科技竞争的舞台。”曾溢滔回忆。
尽管白手起家，但很快，来自上海的医学遗传学成果，一次又一次让国际同行刮目相看。在血红蛋白化学结构与功能研究的基础上，研究室从α-地中海贫血基因诊断开始，在国内率先完成了各型地中海贫血、苯丙酮尿症、杜氏肌营养不良，血友病B，亨廷顿舞蹈症等遗传病的基因诊断和/或产前诊断，研究论文发表在Lancet等国际权威医学学术刊物上，奠定了研究室在遗传病基因诊断领域的学术地位。
1990年，研究室改制为上海医学遗传研究所，研究领域逐步扩展到基因表达调控、基因治疗、转基因动物制药、胚胎工程和干细胞研究。
其中一项代表性的研究工作是通过学科交叉、多学科合作，完成了奶牛性别决定基因SRY的克隆和性别控制。这项成果被评为1991年“中国农业十大新闻”，也把研究所的研究工作引向基础和应用研究相结合，走上产学研结合的道路。上海市科委和卫生部相继在遗传所成立了重点实验室。这里的转基因羊和转基因牛科研成果先后被两院院士选为“中国十大科技进展”，干细胞研究被选为“中国十大基础研究新闻”。
现在，上海医学遗传研究所拥有实验室实用面积达1万多平方米，下设分子遗传、细胞遗传、生化遗传、临床遗传和发育遗传等5个研究室，以及一个现代化的大动物试验基地和SPF级小动物房，并成为卫生部医学胚胎分子生物学重点实验室暨上海市胚胎与生殖工程重点实验室、中国遗传医学中心基因诊断部的依托单位，以及国家和上海市遗传学重点学科的领衔单位。
明年，上海医学遗传研究所将迎来40岁生日，儿童医院内这幢貌不惊人的小楼，见证了中国医学遗传学的发展，也见证了两代遗传学科学家的无私奉献。
一门三杰，奉献遗传学
熟悉遗传学的人提到上海医学遗传研究所，总是会用“传奇”来形容，“传奇”一词不仅指遗传研究所从一间空房子到如今享誉世界的传奇经历，也是指遗传研究所首任所长曾溢滔院士一门三杰奉献遗传学的传奇故事。
曾溢滔院士出生于广东中山，自幼喜爱读书，对动物植物尤其感兴趣。小学毕业后，曾溢滔报考新中国成立初期新建的中山县初级农业技术学校，农校毕业后，他考上了广东省仲恺农业学校，学习桑蚕专业。1957年，经谈家桢教授的力荐和帮助，曾溢滔以优异的成绩考入复旦大学生物系，这个从小痴迷于生物学的少年，终于跃入了知识的海洋。
从研究生阶段开始，曾溢滔就将血红蛋白生化遗传作为自己的研究方向，1964年5月的复旦大学校庆学术报告会上，曾溢滔作了这方面的学术报告，上海市第六人民医院吴文彦主任听后，想到在门诊遇到的呈显性遗传的紫绀病人家系，随即派自己的助手黄淑帧医师将病人的血液标本送给曾溢滔，请他分析是否为异常血红蛋白病。
曾溢滔和黄淑帧很快就鉴定出这是一种血红蛋白M病，这是国内首次通过生化和分子杂交技术鉴定出的第一例异常血红蛋白。因为这一次科研合作，促成了曾溢滔和黄淑帧两位科学家的姻缘。
从此以后，曾溢滔和黄淑帧不仅是生活上的伴侣，还一起攻克科研难关，一起筹建了上海市儿童医院医学遗传研究室。无论是开创基因诊断学科，还是将基因工程与胚胎工程相结合的“动物药厂”研究，黄淑帧教授都参与其中并发挥关键作用。
如果说一对伉俪互相协作登上科研高峰还不算传奇的话，那么，当曾溢滔夫妇的女儿曾凡一也穿上白大褂、走进实验室，成为一名遗传学科学家后，这个家庭的卓越贡献，就不得不让人叹服了。
深受父母的耳濡目染，曾凡一很小就对生物感兴趣。读中学时，曾凡一参与了由父母主持的世界上最大规模的血红蛋白病普查，跟着父母上山下乡采集血液样品。1988年曾凡一留学美国圣迭戈加州大学就读生物学专业，3年时间就修完了学校4年的课程。1992年，她从美国6000名优秀大学生的激烈角逐中脱颖而出，被美国宾夕法尼亚大学医学院录取为医学和生物学双博士生，成为当时被录取的第一位来自中国大陆的双博士留学生。
回国后，曾凡一毫不犹豫地选择了科研工作，2005年成为上海交通大学最年轻的博士生导师。曾凡一主要从事医学遗传学和发育生物学研究，她在父母亲科研成果的基础上，将遗传学深入到早期胚胎发育的研究，希望探索出干细胞治疗遗传病的有效方法。2009年她与中科院动物所合作利用iPS细胞获得了具有繁殖能力的小鼠“小小”，首次证明了iPS细胞具有和胚胎干细胞相似的多能性。这项成果在国际权威杂志《自然》上发表后引起国内外强烈的反响，被美国《时代》周刊评为2009年世界十大医学突破之一。目前，曾凡一正接过医学遗传所所长的班，带领团队沿着曾溢滔、黄淑帧开创的事业道路，继续攀登干细胞治疗遗传病的高峰。
曾溢滔院士家庭让人津津乐道之处还远远不止这些。曾溢滔和黄淑帧两位科学家都爱好艺术，曾院士写小说、会画画；黄教授会弹琴、会演唱，夫妻二人对交响乐也有着浓厚的兴趣。生活在这样的一个家庭，曾凡一也自小体现出自己的艺术天分。
父母把艺术作为业余的爱好，曾凡一则更进一步，在艺术上收获了专业水平的成绩。曾凡一4岁开始学习钢琴，后来又学习声乐，她曾在上海首届外国流行歌曲大赛上获奖，在中央电视台举办的MTV大奖赛上获得特别奖，在美国华盛顿和上海举办过个人演唱会。1994年还在美国上学时，曾凡一休学两年，专门从事音乐事业，两年后，她又回到美国继续学习生物。有人评价说，曾凡一右脑和左脑同样发达。
基因检测，造福遗传病家庭
曾溢滔院士选择遗传学专业、选择研究血红蛋白这个课题，与他早年遇到的一位小病人有关。
上世纪60年代初，曾溢滔在广州市儿童医院遇到一名脸色苍白的患儿。患儿的父母告诉他：他们的第一个孩子死了，第二个孩子又患上同样的病。这个孩子患有一种在我国南方比较常见的血红蛋白病，需要定期接受输血治疗。世界范围内，大约有一亿多人携带有该病的致病基因。
在目前大多数遗传疾病尚无根治方法的情况下，对患有严重遗传疾病风险的胎儿进行产前基因诊断以杜绝患病胎儿的出生，是最有效的优生措施。曾溢滔随即将科研的重心转移到对常见的、危害严重的遗传性疾病的产前基因诊断上。为此,他先后建立了多种基因诊断新技术，并率先在国内完成了地中海贫血、苯丙酮尿症、血友病B、进行性肌营养不良和亨廷顿舞蹈病等遗传疾病的基因诊断和产前基因诊断。其中，苯丙酮尿症和血友病B还是国际上首次完成的产前基因诊断病例。
就像血红蛋白病一样，各种遗传疾病困扰着千千万万个家庭，危害着孩子们的健康。近几年媒体经常报道的罕见病中，约有80%是由遗传缺陷引起，约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，病情常进展迅速，死亡率很高，给患者家庭造成巨大的痛苦。
基因诊断是目前最有效的诊断技术，曾溢滔表示，我国的基因诊断有了长足的发展，根据基因诊断结果实行的个体化医疗，能有效地提高罕见病患者的生活质量。
随着技术的进步，如今，在遗传病诊断中得到广泛应用的基因测序技术已经有了革命性的进步，发展出了高通量测序技术。
2013年国家卫计委委托曾溢滔院士主持编写《遗传病相关个体化医学检测技术指南》，该指南是我国第一部遗传病基因诊断的指南指南已于2015年1月由国家卫计委医政医管局正式颁布，对于国内相关技术体系的规范化具有重要的意义。2014年底，上海市儿童医院获得了首批国家遗传病诊断高通量基因测序临床应用的试点单位资质。
近年来，以曾溢滔院士领衔的团队还与上海市儿童医院相关临床科室紧密结合，成立了个体化遗传医学中心，开展了多种遗传病的基因诊断，为相关疾病的个体化诊疗奠定了基础。以罕见病的基因诊断为例，仅2015年一年就经基因检测诊断出了380例70多种罕见病。在这70多种遗传疾病检测项目中，接近90%的项目可以通过高通量测序技术来实现更新换代。
基因检测对患者有什么价值？一个遗传性肾病家庭的故事是最好的解释。
去年，上海市儿童医院接诊了一名患肾炎的小病人，经过基因检测，患儿和他的母亲都携带相同的致病基因及罕见突变位点。母亲非常希望再要一个孩子，但她再生育一个孩子仍然会患肾炎的风险高达50%。她向儿童医院肾脏风湿科黄文彦主任求助，希望有办法通过技术实现这个家庭再生育一个健康孩子的愿望。
遗传性肾炎是儿童常见的单基因遗传性肾脏疾病，全球发病率为1/5000。该病系基因突变所致，子女发病率高，并逐渐进展至肾功能衰竭，无特效治疗方案。
黄文彦主任通过高通量测序明确了患儿的突变位点。随后，与中国福利会国际和平妇幼保健院生殖医学中心密切合作，应用产前基因诊断技术，确定母亲腹中的宝宝未携带该致病突变。在得到确定的诊断后，母亲继续妊娠并顺利产下一名健康宝宝。三个月后到医院复诊，结果显示孩子的肾脏相关检查一切正常，基因检测显示没有出现与母亲同样的突变位点。从此，这一遗传性肾炎家系不会再被噩梦般的突变基因困扰。
精准医学，从基因层面破解难题
基因诊断应用在临床医学上，还可以实现疾病的个体化治疗，精准医学为一些疑难病患儿，找到新的治疗方法。
去年9月1日新学期开学日，3岁的小嘉嘉也开始了自己生命中全新的旅程——她告别26天的移植舱，进入过渡病房继续观察。嘉嘉几乎从出生起就与疾病斗争。尽管已经3岁，但生长发育仅与正常2岁孩子相仿。成功接受干细胞移植后，嘉嘉终于可以慢慢康复起来。
出生12天，嘉嘉因不明原因高烧住院，两个月大的时候，发现肛门旁有个脓肿，久久不能愈合。为了治病，家里人带着她跑了不少医院，但都没办法治疗，最终住进了上海市儿童医院消化科病房。
经过全面的检查，消化科张婷主任给出了诊断结果：炎症性肠病（克罗恩病）、直肠会阴瘘、肛瘘。经过对症治疗，药物对于孩子的病症没起到很好的疗效。高通量测序基因检测技术结果显示，嘉嘉存在IL10RA基因的复合杂合突变。
如果内科综合治疗无效，唯有通过干细胞移植治疗。上海市儿童医院血液科移植团队，决定为她做脐带血造血干细胞移植，让干细胞到嘉嘉的身体中重建造血系统和免疫系统。
移植组全体成员在蒋慧主任的主持下进行了数次细致的术前讨论，经过方案的不断修正和院外专家会诊，确定一整套处理预案，为嘉嘉“度身定做”了一个脐带血造血干细胞移植计划。
在移植舱度过了艰难的26天后，嘉嘉病情稳定，原来的症状都有了好转。由于胃口改善，慢慢过渡到正常饮食，嘉嘉的精神也好了很多。
脐血干细胞移植治疗炎症性肠病这项技术，在国际上也是比较新的技术，嘉嘉是儿童医院成功治疗的第一例炎症性肠病患儿，体现了儿童医院多学科团队的实力，也为此类遗传代谢病患儿的精准治疗，开辟了新的路径。
今年，上海市儿童医院迎来了她80周年华诞，而医学遗传所也将在明年步入“不惑之年”，愿他们在曾凡一所长的带领下，借着当前“基因检测”黄金时代的东风，在精准医学和个体化医疗方面携手再创辉煌，为广大遗传病患者带来更多的福音！
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