跨前一步， 为了“健康中国”的未来

撰稿｜宋琼芳

　　不久前，上海儿童医学中心在两张“含金量”极高的榜单上，获得两个非比寻常的“第一名”——
　　在2017年国家自然科研基金项目的“科研实力榜”上，儿中心共获21项，总数位列全国儿童专科医院之首；
　　在英国《自然》出版集团发布的最新“自然指数排行榜”上，儿中心排名第45，位列中国儿童专科医院首位。

　　建院20年，科研实力如此强劲，源于儿中心以临床为导向的科研传统、以转化为目标的科研理念、以创新为动力的科研精神，还有那不变的初心：一切源于孩子的健康，一切回归于孩子的健康。

　　一次次前瞻性的“提问”，是为了一个个突破性的“解答”，只因深知儿童青少年健康是全民健康的基础，正如儿中心党委书记江帆常说的一句话——“我们关注的是占人群20%的儿童，但也是100%的未来！”

“心脏”的挑战——科研与临床的彼此加冕

　　上海儿童医学中心副院长王伟至今难忘，他曾在国外见过一个小儿心脏手术中用的“胸骨撑开器”，上面标识着“Shanghai”（上海牌）——这是儿中心的自豪，也是上海乃至全国的骄傲。
　　从第一台国产小儿人工心肺机的诞生，到如今成为全球规模最大的先天性心脏病诊疗机构之一，儿中心心胸外科的“前世今生”，凝聚着中国学者始终不变的研究精神与赤子之心。

　　上世纪70年代，为独立开展小儿心脏直视手术，以丁文祥、苏肇伉领衔的医疗团队与上海电表厂合作，自主研发国产人工心肺机。1973年，他们用国产小儿人工心肺机为一名出生18个月、体重10公斤的幼儿成功施行深低温体外循环下室间隔缺损直视修补术，开创国内婴幼儿心内直视手术的先河。

　　之后的岁月中，心胸外科逐步发展壮大，随着手术数量和先心病复杂程度不断增加，丁文祥率领团队艰苦创业，设计制造小儿心脏手术专用器械、人工膜式氧合器、心脏修补材料，以及各类先心病术后监护仪和设备等，一次次填补国内空白，为我国小儿先心病手术的开展打下坚实的基础。
　　先心病是我国出生缺陷发生率最高的先天性畸形，而完全性肺静脉异位引流(TAPVC)是危重复杂性先心病的代表病种之一，若不外科干预，约80%的患儿在出生后1年内死亡。为此，儿中心陈会文团队联合广东省人民医院，历时2年多，对768例该病种患儿进行系统回顾性分析研究。这是迄今为止，亚洲最大宗的TAPVC多中心临床研究，并提出中国对该病种诊治的有效策略——由此表明，儿中心在先心病外科诊治领域达到国际先进水平。
　　当下，计算机模拟及3D打印技术是国内外研究热点，如何更好应用于小儿先心病诊治？上海市小儿先心病研究所所长、儿中心心胸外科专家刘锦纷教授认为，计算机模拟血流动力学研究对于揭示因血流运动异常引起的小儿先心病，以及术前诊治方案选择和术后效果预测有着重要意义；另一方面，利用计算机重建技术3D打印患儿的个体化解剖模型，可帮助医生术前更直观了解个体心血管的解剖学结构、特别是复杂先心病患儿的个体情况。为此，儿中心致力于研究成果向临床的成功转化：与生物材料和组织工程技术相结合，实现气管支架、一体化带瓣管道、瓣膜和法洛氏四联症补片设计等方面的新突破，让设计更加符合人体生物流体运动规律。
　　作为国内龙头学科，儿中心心胸外科已跻身国际一流，而他们的传承始终不变——从临床发现问题，用科研寻找答案，再推进临床技术不断精进，互相成就，彼此加冕。

“血液”的秘密——科研与疾病的尖峰时刻

　　前不久举行的“2018年白血病精准医学国际工作会议”上，儿中心牵头开展的ALL（小儿急性淋巴细胞白血病）多中心临床研究团队汇报阶段性成果：儿童急淋白血病5年以上长期生存率较10年前上升近10%，总体接近90%——接近国际发达地区水平；同时，研究发现多个导致疾病复发的主要因素。
　　如果说，先心病是幼小生命起步时的“拦路虎”，那么，白血病则是伺机等候在成长路上的另一个“恶魔”。根据上海市疾病预防控制中心报告，每10万个15岁以下儿童中，就有4.7人患白血病。据此推算，全国每年新增白血病患儿约1.4万人。面对危害儿童健康的重大疾病，儿中心人在在科研上的探索义无反顾。
　　时间退回至2005年，儿中心建立国内首个白血病多中心协作“SCMC-ALL2005方案”。十年经验累积，2015年，儿中心继续新一轮多中心协作，启动“CCCG-ALL2015方案”（急淋白血病临床诊治方案）。发展至今，已涵盖全国20个省市地区（包括香港）。“CCCG-ALL2015方案”作为我国第一个注册的多中心儿童白血病随机对照临床试验，3年来，累积4200多例入组患儿的临床数据。标准化、高质量的研究，为我国儿童ALL规范化诊疗做出示范。
　　该项目负责人、儿中心血液肿瘤诊治中心汤静燕教授表示，儿童急淋白血病无病生存率与10年前相比，明显上升，“CCCG-ALL2015方案”实施至今，统计的3年无病生存率和生存率为分别为87%和94%。“我们希望把ALL成熟的多中心协作模式进一步推广至其他类型的白血病和尚未建立多中心协作的地区，为更多患儿及其家庭带来希望。”汤静燕说。
　　白血病治愈率难以提升的瓶颈，在于耐药及由此引起的复发——破解复发机制，已成为这一领域的研究焦点，也是一个世界性难题。为此，儿中心和国家人类基因组南方研究中心等国内外科研人员共建课题组，运用基因组学、代谢组学及功能分析相结合的系统生物学方法，在国际上首次发现磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）基因突变是儿童急性淋巴细胞白血病治疗出现耐药和复发的重要原因之一，研究结果得到多国临床数据验证。
　　同时，课题组提出“代谢负反馈回路缺失”引发肿瘤细胞内代谢失衡和耐药的新理论，也为开展针对复发的儿童急性淋巴细胞白血病的精准医疗、研发诊断试剂和创新药物提供重要途径。这些研究成果有望使儿童急性淋巴细胞白血病治愈率进一步提升，得到国际相关领域多位顶级专家的高度肯定。
　　儿中心目前已是亚洲最大的儿童血液肿瘤诊治中心，“我们与白血病之战，永远处于尖峰时刻——对于我们来说，职责在心，重任在肩，从未退却，永不言败。”汤静燕表示。

 “罕见”的承诺——科研与基因的永恒博弈

　　聚焦重大疾病与罕见病诊治，这是建设国家儿童医学中心的重要目标，也是儿中心20年的锲而不舍。
　　目前国际公认的罕见病近7000种，约占人类疾病种类10%。我国罕见病总患病人数超过1680万。约80%的罕见病是遗传缺陷所致，其中一半患者在出生时或儿童期发病，而且病情进展迅速、死亡率极高。
　　早在1998年，儿中心的疑难杂症门诊率先开展多科联合诊疗（MDT），由郭迪、吴圣楣、黄荣魁、应大明、冯树模等老一辈儿科专家组成的“专家团”共同为疑难杂症患儿看诊。这群“罕见”医生的坚持没有白费，20年来，这个门诊诊治病例近4000人次，其中疑难罕见病例1357人，“捉出”360种罕见疾病，覆盖儿科血液、遗传代谢、内分泌、心血管、神经、肾脏、呼吸等各亚专业。
　　20年坚守的同时，儿中心的创新精神一如既往——在基因分子诊断领域，儿中心的专家依然是前沿探索者。2012年，儿中心与哈佛大学波士顿儿童医院合作成立分子诊断联合实验室，主任王剑，外号“基因侦探”。这个团队借助高通量测序和基因芯片等现代遗传学实验室技术，对300多种罕见病的基因开展检测，初步明确这些疾病中国人群的基因突变谱，为减少误诊、优化治疗方案和早期预防提供强有力的支撑。同时，王剑和老专家们通力合作，及时查阅国内外最新医学文献，共同开展更深入的临床诊治信息查找和分析比较，“识别”一个个罕见病例，实现从实验室到临床的无缝衔接。目前，儿中心已建立2000多种罕见遗传病的基因诊断方法，初步建立中国人群罕见遗传病基因突变数据库。
　　2015年，儿中心进一步成立罕见病诊治中心，聚焦先天性血液系统疾病、免疫缺陷和遗传代谢疾病、心血管疾病等罕见病种，以分子诊断和移植治疗为特色开展罕见病诊治研究。“全世界已发现，1%的罕见病是可治的，而我们通过造血干细胞移植可以实现对近百种罕见病的有效治疗。”儿中心罕见病诊治中心主任、血液肿瘤科主任医师陈静说。
　　通过一流的骨髓移植病房和专家技术团队，儿中心至今开展异基因造血干细胞移植1000例（罕见病占15%）。在罕见病移植治疗中，先天性血液系统疾病、免疫缺陷病和遗传代谢病分别占28.4%、46.3%和25.3%，移植成功率和移植总数均位列全国儿童专科医院首位。目前，先天性免疫缺陷和酶缺陷类罕见疾病通过骨髓移植，已经可以治愈或部分改善。
　　20年弹指一挥间，罕见病这份“天书”，儿中心还将继续“阅读”；科研与基因的这场“博弈”，他们也将继续坚持到底。

“睡眠”的启示——科研与政策的携手共进

　　儿童的健康发展，仅仅是不生病吗？对于儿中心来说，答案是否定的。科研与临床紧密结合的同时，他们更将社会环境因素与儿童健康相关研究挂钩，让具有重要的临床与公共卫生意义的研究成果向公共政策转化，使研究成果最大范围地惠及孩子，获得更广泛的社会效益——“让孩子多睡一会儿”就是最佳启示。

　　儿中心的儿童睡眠研究始于20年前：江帆课题组在导师沈晓明带领下，对包括上海在内的全国9省市、3万余名各年龄段儿童开展研究，结果发现，我国70%的儿童存在睡眠问题，睡眠时间缩水严重。他们通过流行病学及实验室研究发现，日均睡眠时间小于9小时的孩子，与日均睡眠时间大于10小时的孩子相比，在学习成绩、同伴关系、反应能力等方面都逊色许多，由此提出慢性睡眠不足对儿童学习记忆功能损伤具有隐匿性的特点，并深入探讨睡眠影响学习记忆功能的神经机制。同时提出，我国儿童睡眠不足已成为肥胖的高危因素，并阐明睡眠与基因交互作用在儿童肥胖发生中的作用特点。在2012年全球儿童睡眠大会上，这一研究结果被评为“本年度令人印象深刻的研究”。在儿科学国际权威期刊上，美国专家认为，该研究结果为儿童肥胖早期干预提供了新思路和理论依据。
　　那么，如何改善我国儿童的睡眠质量？江帆进一步研究发现，“课业负担过重”“上学过早”是导致儿童睡眠不足的高危因素，他们对上海10所小学的学生进行长达4年的追踪研究，发现适当推迟上学时间可显著提高儿童睡眠质量。
　　2007年，江帆课题组向上海市政府提出“推迟上学时间”的建议，并被采纳：上海市小学和初中的上学时间从7:30和7:45分别调整至8:15和8:00。就在政策实施后3年，第三方评估进一步证明：该政策推行后，儿童睡眠健康有了显著改善。这一研究推动政策、进而改善儿童睡眠健康的成果，得到教育部高度认可。2011年，该实施方案经教育部向全国建议推广。在该研究推动下，国内首本儿童睡眠障碍专业书籍《儿童睡眠与睡眠障碍》出版。
　　在产生研究结果的基础上，对当下制度改革提出建议，并以试点进行干预效果评价——这成为科学研究向公共卫生政策转化范例之一。同时，睡眠研究也给江帆一个强烈提示：“医教结合”是保障儿童健康的重要途径之一。
　　“作为儿科医生，常碰到一些遭受意外伤害被送来急救的孩子，他们往往因为现场第一时间救助不及时而丧失抢救最佳时机，鲜活的生命转瞬即逝，家长撕心裂肺的哭声任谁听了都痛心。”为此，江帆带领团队在全国率先启动“儿童伤害急救技能”教师和保育员培训项目，取名“护苗计划”。他们依据全球最新指南，编写了我国第一本专门针对教师和保育员的培训教材和录像。江帆联系组织4家儿童医院的儿科精英，最终在上海培训了35500名幼教系统的老师和保育员。
　　“把这些在关键时刻能拯救孩子生命的知识传递给更多人，就能为更多孩子撑起抵御伤害的保护伞。”江帆说。

“体智”的探索——科研与战略的蝴蝶效应

　　少年强则国家强，全民健康的源头在于儿童青少年的健康。对此，儿中心的思考与探索从未停止。
　　我国近30年的青少年体质监测数据显示，尽管青少年营养和发育水平不断提高，但部分体能素质指标呈现明显下降趋势，超重肥胖和视力不良比例居高不下。调查显示，超过一半儿童青少年存在中高强度身体活动水平不足。如何扭转这一现状？在“上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划（2015年-2017年）”支持下，儿中心集结儿科、运动健康、公共卫生专家组成团队，历时一年半，完成国内首部《中国儿童青少年身体活动指南》，主要目标人群为健康的6至17周岁的儿童青少年，首次提出中国儿童青少年每天身体活动的推荐量：每日应进行至少累计60分钟的中高强度身体活动，包括每周至少3天的高强度身体活动和增强肌肉力量、骨骼健康的抗阻活动。
　　“希望这份指南能改变公众‘身体活动和学业成绩难以两全’的误区，为中小学生、家长、老师、儿科医护人员以及相关领域工作者提供参考借鉴，提升社会各界对儿童青少年身体活动的关注——家庭为孩子多创造一些活动机会，学校为孩子多开展一些活动项目，社区为孩子多提供一些活动场所，专家学者为孩子多进行一些科学研究，然后推动政府层面制定、完善促进相关政策举措，合力促进儿童青少年健康水平的提升。”江帆表示。
　　关注孩子体魄的同时，儿中心也聚焦孩子智力的发展——江帆正带领团队投身一个更重大的命题：儿童早期发展研究。
　　2013年，他们开展上海儿童早期发展水平评估研究，抽取16个区187所幼儿园共2万多名儿童入组，发现儿童各项能力指数与家庭社会环境密切相关，家长养育行为对儿童发展潜能起到决定性作用。如何指导家长为儿童创造一个良好的家庭养育环境？江帆团队参与上海市教委牵头的项目，与心理学家、教育学家共同设计一款“育儿周周看”手机报，对0至3岁婴幼儿家庭免费提供科学育儿指导，经3年全市推广，2016年总服务人次超过56万。他们跟踪研究发现，“育儿周周看”对儿童早期发展有显著正面影响，包括语言交流能力、阅读、书写等。其与高昂的收费早教项目相比，对促进儿童早期发展的效果相当，这在中低收入家庭中更为显著，这一研究成果得到国内外同行的高度关注与认可。
　　作为国家儿童医学中心主要建设单位，儿中心浦东新园区建设方案将一一落实，一系列新工作正在“上马”。儿中心科研副院长王伟表示：“临床大数据研究、精准诊断和治疗方法的探索、疾病发病机制、应用虚拟现实开展儿科培训，这是未来我们科研工作的三大目标。我们有那么多临床病例，应当深入开展大数据研究，通过整合、挖掘，进一步提升科研水平、反哺临床诊疗。同时，我们将不断探索创新、自主研发国产设备与治疗器械。我们还将把VR（虚拟现实）应用于培训，让儿科医生有更多实训机会，能进行更规范的临床操作。”
　　在王伟看来，开展与国际同步的多中心研究是儿中心科研发展的大势所趋，“奋斗、创新、感恩、包容”，这八字院训也正是儿中心的科研精神所在。“临床型科研正在我国兴起，蝴蝶效应将不断显现——围绕临床解决问题，我们将把更多科研成果写在千千万万孩子的健康之上。”