表型组将带来医学范式巨变

　　“我所做的一切工作，就是从各个角度、层面研究如何更好地改善人类的生活和生命，让我们更健康地活下去，从而更好为社会做贡献。”现已85岁高龄的莱诺·胡德（Leroy E. Hood）站在讲台上，神采奕奕地谈着自己的科学研究工作。

　　7月3日，在复旦大学相辉堂举办的第三期“浦江科学大师讲坛”上，美国四院院士、中国科学院外籍院士、拉斯克奖和美国国家科学奖章获得者、人类表型组计划联合发起人莱诺·胡德以《人类表型组计划：驱动医疗系统由疾病导向转为健康与预防为主导的变革》为题作报告。

　　在他看来，数据驱动的健康和预防科学，是至今为止医学史上最大的范式转变。“我几乎确认，如果人类表型组计划能够持续进行，那么15年后，每个人的各种健康数据将可以通过手机快速生成，并从百万人级的研究成果中确定适配的药物。”

上图：“表型组”作为进一步解析人类健康的“密钥”，有可能成为继“基因组”之后生命健康领域的下一个战略制高点。

从“指南针”到“卫星定位”

　　从某种程度上讲，人类的历史，就是一部疾病抗争史。现代医学的一大使命就是致力于实现人类的健康与长寿。

　　1990年10月，人类基因组计划（Human Genome Project）正式启动，目标是精确测定30亿碱基对构成的人类基因组。这一被称为生命科学的“登月计划”，催生了基因诊断、基因治疗、靶向药物等等我们今天耳熟能详的先进生物医学手段。

　　2003年4月，全球数十个国家数百亿美元巨额投入的人类基因组计划宣告提前完成。

　　随着人类基因组计划完成，生命科学研究进入了大样本、大数据、大科学、大发现的后基因组时代，同年，美国科学家弗雷梅尔（Nelson Freimer）和萨巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遗传学》杂志上发文提出“人类表型组计划”，并倡议集成已有的临床调查、流行病学、人类及模式生物遗传学、统计与信息学数据建立国际人类表型数据库开展交叉研究。这一设想，标志着科学家已经注意到——“表型组”作为进一步解析人类健康的“密钥”，有可能成为继“基因组”之后生命健康领域的下一个战略制高点。

　　那么，什么是表型呢？简单来说就是生命体的各种特征，包括肉眼看得见的和肉眼看不见的，比如你有没有耳垂、是单眼皮还是双眼皮、耵聍（俗称“耳屎”）是干性还是油性、喝酒是不是很容易脸红，以及你跑得快不快、握力有多大，常见的血压、血脂、胆固醇，不常见的静息代谢和皮肤表面菌群……这些都属于“表型”，是基因和环境共同作用的结果。

　　胡德指出，一个人的表型包含身体的各种变化情况，囊括一个人的纵向生命轨迹。而对于全体人类而言，表型集合包括基因组、行为和环境，是对人类不断变化的表型的持续评估，包括血液分析、肠道微生物组、大脑和数字健康分析、电子健康监测信息等等。

　　基因和环境的相互作用决定了人体特征，人类全部特征的集合即是表型组。开展人类表型组研究，系统解析表型组与基因组以及不同表型之间的关联，发现人类健康和疾病等表型特征形成的内在规律和生物标志物，已成为当前国际学术界的共识。

　　“如果说人类基因组计划让科学家手里有了探索生命奥秘的‘指南针’，那么人类表型组计划就将打造未来遨游生命科学世界的‘全球卫星定位系统’。”中国科学院院士、复旦大学校长、上海国际人类表型组研究院院长金力表示，通过表型测量和海量的基因信息，可以更好地比较个体间的特征差异，从而解析基因—表型—环境之间以及宏观—微观表型之间的关联，进一步破解各种表型和人类健康与疾病的关系，从而完善医疗诊断，提供更合理的疾病治疗和防控方案。

　　2015年，由中国科学界组织的香山科学会议第525次学术讨论会以“国际人类表型组研究”为主题在北京香山举行。中国科学家金力院士、赵国屏院士、王辰院士和英国皇家医学科学院院士、“代谢组学之父”杰瑞米·尼科尔森（Jeremy Nicholson）、国际人类基因变异组学会主席理查德·科顿（Richard Cotton）教授等近50名专家学者在会上一致建议，尽快发起“国际人类表型组计划”，全面开展人类表型组研究。经过数年的筹划与准备，2018年，金力、尼科尔森和胡德三位院士联合发起“国际人类表型组研究协作组（IHPC）”在上海正式成立，标志着全球科学界实质性启动人类表型组国际大科学计划。

　　作为人类表型组计划共同发起人之一，胡德不仅仅是四院院士，还是中国科学院外籍院士，以及17家生物技术公司的共同创始人。眼下，他正在积极推动人类表型组计划在北美地区落地。

　　胡德说，过去，人们对疾病的预测就像盲人摸象，但随着表型组研究的进展以及数据科学的发展，那些已被科学家掌握的关于人类健康的海量数据，终于可以得到更好的应用。

　　以疾病标记物为例。胡德的团队共研究了人体25种不同器官，并且找到了每一种器官相关的蛋白质标志物。比如，团队成员找到了88种只与肝脏有关的蛋白质，究竟哪些蛋白质与肝脏疾病的发生、发展存在关联，相关研究正在推进之中。

　　“随着我们找到更多的标记物，包括与脑疾病相关的标记物以及影像中的特殊标记物，再通过人工智能大模型进行解读，我们就有可能提前预知疾病。”

　　在胡德看来，血液也是研究健康和疾病的窗口之一。如果将器官与血液中的信息转化为生物数据，并与人体的健康轨迹联系起来，那将对人类健康产生极大的助益。

　　胡德坦言，每一次科研范式的转变都会带来诸多挑战，比如对现有科研机制和架构的不适应、科研思维方式的冲突，甚至在科研范式转变的早期，都会遇到来自同事、同行的质疑。

　　他回忆30年前参加人类基因组计划时，当时，科学界的意见并不统一，甚至连人类基因组研究究竟是大科学还是小科学项目都存在争议，但最终，它成为了一个全新的科学领域。

　　“表型组研究在起始阶段也同样如此，但随着人类表型组研究的进展，当下我们医疗体系面临的五大挑战，即健康、衰老、减少慢性病发生、降低医疗成本以及更具包容性的疾病解决方案等，都将得到解决。”胡德说。

疾病与衰老的“蛛丝马迹”

上图：“浦江科学大师讲坛”上，观众抓住难得的机会，积极与大师互动。摄影/戚心茹

　　大数据时代，人们愈发希望拥有更好的健康评估，了解自己的健康状况与生命轨迹。相关统计数据显示，大多数人一生中有20%—30%的时间是身体健康最佳状态。“我们希望能把这个时间延长。即便年龄不断增长，生理、心理以及大脑的衰老和疾病也得到延缓和推迟。”胡德说，要达成这一目标，最重要的就是破解人体从健康到疾病再到恢复健康的转化过程。

　　早在2014年，胡德团队对108位研究者进行了为期4年的跟踪研究，对基因、蛋白、代谢、肠道菌群等个人健康指标数据进行采集，并检测生活习惯及环境。

　　在基于这些样本的6种大数据中发现了3.5万种不同的连接，而其中200种连接与健康与疾病转化有关，还有相当一部分与癌症相关。比如，样本中一位女性在体检中发现患有4期胰腺癌，回溯她过去几年的检测指标，发现她在两年前就有五种血液中蛋白质浓度偏高，其中两种被确认为与胰腺癌密切相关。如果早点意识到身体发出的信号，让人们更好识别从健康到疾病的转变，尽早介入并优化身体机能，就可以及时预防癌症等疾病的发生、发展。

　　胡德团队的研究结果表明，基因对于人类有着重要影响，但并不是全部。人们需要根据自己的基因情况，调整饮食、运动和营养补充，采取更精准的疾病预防方案。

　　“人们通常认为，保持健康需要关注锻炼、饮食、睡眠、压力管理等方面。这还停留在传统的健康观念。”胡德指出，人类表型组计划能够带来的，是大数据驱动的科学健康。它包括对人类基因组和表型组的综合评估与分析，从而识别个体的营养缺乏并有针对性地进行补充，纠正异常的临床生化反应，并且瞄准出现症状前的健康—疾病转变阶段，反向追踪和改善生理衰老与代谢。这些成果若能与传统健康观念进行互补，就可以更好满足个性化的健康需求，促进个体的生命健康。

　　谈及衰老，胡德表示，表型组与人的年龄确定和寿命延长存在关联。相关研究的算法应用可以确定人体的生物年龄，这是因为生物年龄来源于深层表型，反映健康程度。例如，生病的人在生理上更老，器官明显老化。因此，减缓衰老过程能够延长个人的健康寿命，也能延迟和防止慢性疾病的发作，从而使个人的健康寿命与其理论寿命相等。

　　近年来，越来越多的人使用BMI（Body Mass Index）指数来判断自己的身体健康状况，这也是目前国际常用的衡量人体胖瘦程度的标准。在胡德看来，传统的BMI指数是由身高和体重得出的简单度量，捕捉复杂代谢和生理差异的能力有限，有多达30%的人被错误分类。而如果使用表型组学定义的健康指标，以不同方式量化代谢健康，通过数据驱动计算出生物身体质量指数，能有效整合各种分子数据，捕获代谢健康和肠道微生物组结构的异质性，更好地对人体健康进行测量。这种新的BMI测量方法，可以对人类生活方式进行更具体多元的干预，对人们关心的减肥等问题给予更具体明确的指导。

　　数据驱动下的人类表型组研究，对全球科学家正联合攻坚的大脑认知退化的防治也带来了全新的认知。胡德团队关于阿尔兹海默病的最新研究去年就发表在知名的老年疾病研究杂志中。

　　“人类认知在35岁左右达到高峰，但有些老年人的大脑可以通过干预达到30多岁的水平。”胡德团队的一项最新合作研究显示，可以用40种数字方法测量和评估健康的或者有疾病的大脑的25种认知能力，通过这一方式，不仅能了解大脑认知能力发展的轨迹，还能够帮助病人恢复自己的认知功能，这对于抑郁症、阿尔兹海默病等认知疾病的早期测量和干预有着重要意义。

　　胡德预计，表型组计划将在未来15年中产生大量的数据，通过人工智能的整合，未来每个人都可以在家测量健康指标，享受到科学发展和技术优化带来的好处；同时也将可以打造100万个数字孪生模型，来模拟疾病的发展过程，预估疾病的发生和发展，并为药物研发提供个性化的定制途径。

　　胡德说：“108个人的样本研究结果已带来足够的想象空间，如果样本是五千人、五万人乃至达到百万人的规模，可想而知，会对科学家寻找药物靶点、预防慢性病带来什么样的变化。”在他看来，数据驱动的健康和预防科学，是至今为止医学史上最大的范式转变。

在每个转折点华丽转身

　　莱诺·胡德的一生，似乎总在打破常规，横跨多个领域，将物理、化学、计算机等多种学科、多种技术有机地结合在一起破译生命密码。他也由此鼓励青年学生，要敢于突破人生的瓶颈期，寻找新的领域并不断努力，在人生的每个转折点实现华丽转身。

　　至于在平台期如何做出方向性选择，他认为没有人能告诉我们答案，“你自己就是传感器，只要将自己的兴趣和能量整合在一起，它就会真正激发你。我读博士时，得到两个建议，首先要站在学科前沿，其次要改变某个学科就需要发明新技术。我在加州理工开始我的职业生涯时，采纳了这一建议。”胡德说，也许每15年就有一次华丽转身的机会，而目前在生物学中，表型组研究为研究人员带来了巨大的研究机遇和空间。

　　对于从事生命医学研究并且致力于要推动人类健康变革的胡德来说，今年已经85岁的他仍然活跃在前沿科研领域，他坦言，他的研究告诉他运动和规律饮食以及适度节食是他保持活跃的重要秘诀。

　　年轻时酷爱运动的他，至今仍然能每天完成100个俯卧撑和深蹲，他说：“衰老的重要指标是肌肉的流失，保持有氧运动量可以重建流失的肌肉，并且使得身体吸入大量氧气，支持器官工作。”他对进餐的建议是在早晨7点前完成早餐，12点完成午餐，至于晚餐，如果有应酬的话拿酒适度的节食甚至少吃一顿。“充足的睡眠很重要，还要做好压力管理，多做冥想和放松。你在跟你自己作斗争，而不是任何其他人。”

　　目前，在上海市级科技重大专项支持下，以复旦大学领衔的中国科学家团队已建成全球第一个跨尺度、多维度、一站式人类表型组精密测量平台；完成全球第一个每人测量2.4万余个表型的自然人群深度表型组队列；绘制了第一张人类表型组导航图，发现了150余万个表型间的强关联。

　　对此，胡德表示，上海已成为全世界生物医学研发的中心之一。在人类表型组、基因组等研究方面，中国科学家已拔得头筹。“目前世界上最先进的表型组研发中心分布在美国、以色列和中国上海。上海在技术方面有着很大优势，美国在生物数据分析方面更强大一些，未来希望能找到一个切入点，让三方进一步深化国际合作。”记者｜陈冰

链接：莱诺·胡德

　　美国国家科学院、美国国家工程院、美国国家医学科学院以及美国艺术与人文科学院四院院士，中国科学院外籍院士，拉斯克奖和美国国家科学奖章获得者，人类表型组计划联合发起人。1967年至1992年在加州理工学院担任生物学系系主任，其间开发了蛋白质测序仪、DNA合成仪、多肽合成仪、自动化DNA测序仪等四种测序和合成仪器，为人类基因组计划的成功绘制和解析铺平了道路。

　　从20世纪90年代起，他致力于开展多学科交叉及系统生物学研究；运用整合的基因组、转录组、代谢组、蛋白质组学技术来研究生命系统网络，发表了半乳糖代谢网络，并利用小鼠神经退行性病变（Prion）模型进行动态网络变化的原创性系统医学研究。

　　他还率先提出预见性（Predictive）、预防性（Preventive）、个体化（Personalized）和参与性（Participatory）即4P医学的全新模式，强调健康与疾病并重，主动预测预防及早期干预，积极将4P医学模式引入中国国内外医疗体系。

　　目前胡德是Phenome Health的首席执行官，西雅图系统生物学研究所的联合创始人和教授。