十年内出现世界级药企？“中国药”终于有了自己的样子

　　2018年之前，“中国创新药”面容模糊——在现代药品研发一百多年的历史上，中国首创新药的贡献，曾经少得可怜。

　　2018年年底，“中国创新药”仿佛横空出世，让世界医药市场刮目相看。

　　这一年获批的本土创新药有十种，它们中的很多，不再是“模仿”，而是与海外大药企在同一条起跑线上竞争。

　　最典型的例子是国产抗癌药PD-1的上市。去年年中，两大跨国药企百时美施贵宝和默沙东的PD-1新药获批在中国上市，不到半年，中国药企研发的国产PD-1单抗药也获批上市，随后另一家国内药企的PD-1产品也获批上市。这一年，还有多个开创性的国产创新药问世。

　　2019年，“中国创新药”可能还会有“大新闻”。治疗阿尔茨海默病的创新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”，已经从中科院上海药物所的实验室走到了临床试验的最后阶段，去年7月，三期临床试验取得重大突破。如果这个药物获批上市，将结束这一疾病16年无新药上市的历史，必然会再次引发国际医药市场的震动。除此之外，多种首创新药处于临床试验的后期，或者已经开始申报上市。

　　“中国创新药”的果实，将集中在这一两年成熟。被海外企业一统天下一百多年后，中国终于开始有了药物创新上的巨大进步。

　　“这是最好的时代” ——突围元年，《新民周刊》采访了君实生物、华领医药、歌礼制药等中国新兴药企的创始人和管理者，以及业内专家，他们对中国创新药的崛起都表示出充分的信心。

　　尽管与强大的跨国企业之间还存在不小的差距，但中国创新药企已经显露出自己的优势与勇气。政策环境，也正在越来越有利于原创新药的孕育。

中国新药的高光时刻

　　2019年5月底，君实生物高层管理团队李宁、冯辉、姚盛等带着团队到芝加哥参加一年一度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会，这个会议被公认为全球最重要的肿瘤学术会议，汇聚了全球临床肿瘤学研究的精英。像这样的国际交流，对于君实生物来说再熟悉不过，这家中国药企是第一批在海外建立研发基地的中国制药公司，在上海、苏州和美国马里兰、旧金山设立了四个研发中心，科研人员是国际化的团队，中美两头跑，是企业高管们的工作日常。

　　在中国，需要君实生物“站台”的活动也很多。自从2018年12月17日，君实生物研发的首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）获批上市，这家企业就成了当仁不让的明星。

　　PD-1是免疫治疗领域研究得相对成熟的一种免疫抑制分子，这种分子通过调节免疫系统来控制癌细胞的生长。世界上第一款PD-1药品由百时美施贵宝研发，2014年6月在日本获得批准用于治疗黑色素瘤，随后于2014年12月在美国获得批准，2015年3月以创纪录的速度在申报后四天内得到美国FDA批准，用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。

　　PD-1的上市被认为是免疫治疗时代开启的象征。新的一波肿瘤药物竞争中，中国有机会站上同一条起跑线吗？2012年12月，君实生物在张江药谷一个不到300平方米的实验室里成立。成立之初，PD-1就成为这家公司研发的重点。从筛选抗体开始，到做临床前的准备，再到临床试验，申请产品上市……这家中国人创立的新企业一边搞研究，一边招兵买马，吸纳了一批具有跨国公司工作经验、国际视野和创新思维的高端人才。

　　最终，君实生物的PD-1产品在中国市场的上市时间与跨国企业只有半年之差，这样的进步，在中国药品研发历史上，已经是从未有过的壮举。

　　如今在PD-1领域，不仅有了中国药，而且中国药还因为价格亲民，具有很强的竞争力。君实生物的PD-1药品拓益今年2月26日开出首张处方，据2019年第一季度报告，公司实现营业收入超过7900万元。

　　今年4月27日下午“2019中国健康产业创新论坛——创新药新势力专场”上，君实生物的代表主动谈起了价格问题。拓益在中国的售价为7200元/240mg（支），年治疗费用18.72万元。这个定价比价格公布前专业人士的猜测还要低，在PD-1产品中，拓益的单疗程和年治疗费均为全球最低，仅为进口药物的三分之一。

　　君实生物回应说：“有竞争力的价格不是竞争的关键突破点，当市场中有了更多的产品，特别是加入了中国企业自主研发的创新药之后，价格下降是必然会出现的结果。进口PD-1进入中国之后定了比美国本土更低的价格，就是受到了中国本土创新药即将上市的压力。”

　　君实生物认为，拓益的定价并不是“低价”，而是符合市场需求的科学定价，考虑了药物经济学，留出一定的利润空间用于后续的创新和临床研究，当然更重要的是考虑药物在病人中的可及性。

　　常常在各种行业会议上出现的，还有歌礼制药的代表。《新民周刊》记者不久前探访了位于浙江杭州萧山信息港小镇园区内的歌礼制药，崭新的办公室里，职员看起来并不多。歌礼制药总裁吴劲梓在一间小会议室里，介绍歌礼制药已经上市和即将上市的产品，言语中是掩饰不住的兴奋。

　　2018年6月，歌礼制药研发的丙肝创新药戈诺卫获批上市。戈诺卫是一种治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物，可以达到用药12周97%的治愈率。中国是全球丙肝感染人数最多的国家，估算丙肝感染者有700万-1000万人，每年有超过20万新增病人。丙肝是我国第四大传染性疾病而且目前没有预防性的疫苗。

　　之前，国内治疗丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素合并利巴韦林，疗程持续一至两年。但近一半患者不耐受干扰素，而适用干扰素的患者也仅有60%左右能被治愈。

　　口服小分子抗病毒药物的出现，让丙肝治疗疗程缩短至12周，且治愈率达90%以上，并适用于干扰素不耐受人群。但口服小分子抗病毒药物曾被国际药业巨头垄断而且药价昂贵。美国吉利德公司的抗丙肝药物在美国售价为8.4万美元一疗程，一天需要1000美元。

　　2013年底，美国制药公司吉利德研发的丙肝药物索华迪在美国上市，被誉为丙肝“神药”。吉利德的索华迪于2017年9月在中国上市，而歌礼制药的产品仅仅晚了半年多上市，价格则要比进口药低。“2011年创业之初，中国患者要用到海外公司研发的新药，需要等5-8年，现在我们自己研发的新药，与海外新药中国上市的时间差缩短到半年多。我们已经实现了第一个目标——让中国患者尽快用到新药。”

　　君实、歌礼、华领、信达、百济神州……几年前还陌生的医药企业名称，从去年开始频繁在媒体上曝光，这些中国创新药企不仅引起生物医药产业内人士的关注，股民、投资公司也密切地跟踪着公司的创新成果。

距离世界级创新药企还有多远？

　　除了2012年左右创业的生物医药企业，国内一些老牌传统药企也纷纷转型，在自主研发上发力。近日，美国《医药经理人》杂志公布2019年全球制药公司50强，中国两家企业首次入围，一家是香港的中国生物制药，一家是江苏恒瑞医药（第47名）。恒瑞医药已有4个创新药上市销售，2个创新药申报生产，一批创新药正在临床开发，其中2018年8月获批上市的吡咯替尼是我国首个具有自主知识产权的抗HER2靶向药物。这些年恒瑞不断加大研发投入比例，2018年恒瑞医药研发投入26.7亿元，同比增长51.81%，占应收比例达到15.33%。企业研发人员数量达到3116人，研发人员占企业总人数比例达到了14.8%。

　　在薄弱的研发基础上，中国出现世界级创新药药企还需要多久？

　　今年3月新浪财经的专访中，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨谈到这个问题时说：“我相信再过五到七年，中国一定会从仿制药大国变成创新药的大国，这个事情一定会发生。”

　　吴晓滨2018年5月加入百济神州，之前他任辉瑞中国区总裁，有着20多年跨国制药公司管理经验。吴晓滨从跨国巨头要职上跳槽新兴的中国创新药公司之举，曾在医药领域引起很大的震动。吴晓滨的选择也再次说明，中国创新药蓝海真的来临了。

　　在“中国新”上获得突破后，中国药企已经走在实现“全球新”的路上。

　　上海浦东新区张江腹地，爱迪生路和蔡伦路的交叉口，是华领医药的办公室所在地。从路名就可以知道，这里是上海市政府有意规划的医药创新摇篮，如今有600多家生物医药领域的创新企业汇聚于此，为创新药的科技成果的孵化至产业化提供了完善的支持与服务条件。2004年，张江引进罗氏研发中心落户，华领医药创始人、CEO陈力当时以罗氏研发(中国)有限公司首席科学官的身份，离开工作多年的美国，来到上海。

　　回到上海，陈力花了一年时间了解和调研中国生物医药产业的情况，和美国的新药市场相比，他感受到了巨大的落差。“根据南方所（国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所）的报告，中国药企95%的产品是仿制药。当时中国要解决的是缺医少药问题，只要在中国没有上市的药都叫新药，改一个剂型、改一下规格也叫新药，国外已经上市很多年的药在中国仿制后也叫新药。”

　　此时中国的新药研发基本上还是科研院所实验室里的工作，当一个研究成果以论文的形式发表后，就再也没有了下文。按照国际标准定义的新药研发，在当时的中国是一片空白。“一种新的理念如何通过科学的研判进入临床前研究、临床研究、研发管理、风险控制、新药申报、批量生产、质量控制……新药研发的整套系统，中国都还没有。 ”陈力说。

　　尽管没有基础，陈力还是敏锐地意识到，中国创新药的蓝海就在不远的将来。

　　2011年，陈力离开罗氏创立华领医药。如今，华领医药具有全球创新水准的新药——用于治疗二型糖尿病的Dorzagliatin(HMS5552)已经进入Ⅲ期临床试验阶段，如果推进顺利，预计2021年这款新药就会上市。陈力介绍，华领医药这款新药的理论基础，是葡萄糖激酶在人体血糖稳态调控中的核心作用，全球专家组成的项目评审委员会，前期从200多个新药研究项目中筛选出葡萄糖激酶激活剂项目，就是看中了这一治疗理念可能会对糖尿病的治疗带来突破性的改变。

　　现在，华领医药已经在为产品获批上市后的批量生产和全球销售做准备，华领医药的目标不仅仅是中国市场，更是在全球糖尿病药物市场中占据重要的位置。陈力与吴晓滨的判断类似，他认为，中国出现一家世界级的创新药企，应该不需要等十年。

　　“我们没有办法一口气吃成胖子，现在我们做‘中国新’，接下来做‘全球新’ 。当我们拥有了全球创新的产品，那么中国公司就可以被称为世界级创新药企了。”歌礼制药总裁吴劲梓说。中国新兴药企与海外制药公司在研发能力上的差距，是客观存在的现实，创业者们清醒地看到了这一点。

　　吴劲梓向《新民周刊》介绍，歌礼制药在研的两种新药，就是在与全球企业竞争，如果成功，它们就将是“世界新”的创新药。中国有1亿慢性乙型肝炎患者，歌礼制药正在研发一种用抗体免疫疗法来治愈乙肝的新药。“我们跟全球企业竞争。比如吉利德在做基因疗法，强生做核酸疗法，大家从不同的方向在做研究 。”另一款在研新药是治疗非酒精性脂肪肝炎的脂肪酸合成酶抑制剂，药物采用了全新的靶点和全新的机制，同场竞争的是诺华、百时美施贵宝、吉利德、默沙东等跨国药企。

　　因PD-1一炮而红的君实生物表示，公司研发管线上共有19个产品，包括17项创新药和2项生物类似药，覆盖肿瘤、慢性疾病、自身免疫、神经系统疾病等治疗领域，绝大多数产品由君实生物自己“源创”。 其中，几个月前刚在美国获得临床批件的抗BTLA单抗，也在“世界新”的队伍中，该药有望与PD-1联用，扩大免疫治疗的受益人群。

　　世界级的制药公司，看的不是规模和员工人数，而是是否能研发出世界级新药——采访中，国内创新药企创始人急于纠正记者固有的成见。中国创新药企对标的，是像吉利德这样的新药研发“黑马”。

　　1987年建立的美国吉利德科学公司（Gilead Sciences Inc）只有32年的历史，在一众欧美百年老店中间，实在是太年轻，但目前，它已经跻身全球排名前十的制药企业。吉利德在艾滋病领域、丙肝领域、CAR-T疗法都拿出了自己最有竞争力的创新产品，这些产品以超前的理念改写了人类重大疾病的治疗历程。31年上市28个产品——吉利德的成功给中国创新药公司莫大的鼓励。

国产创新药为何此刻成熟？

　　多、小、散、弱曾经是中国制药行业的基本状况。我国有7000多家规模以上制药企业，拥有16万个药品批号，但让人尴尬的是，绝大多数企业生产的绝大多数产品，都是仿制药。

　　招商银行研究院的一份研究报告，梳理了中国主要的创新药产品——恩必普、青蒿素、艾瑞妮、艾瑞昔布、阿帕替尼、信立坦、埃克替尼。其中仅有前两种属于中国首创创新药，后面5种药物，都是在国外原研药基础上，经过化学修改后得到的仿制创新药。

　　2015年，屠呦呦成为第一个获得诺贝尔生理学或医学奖的中国人，上世纪70年代，屠呦呦成功提取青蒿素，为疟疾的治疗做出了巨大的贡献。可惜的是，由于当时中国经济水平局限和支持产权保护的欠缺，青蒿素药品的生产最终还是落入了外企之手。

　　像青蒿素这样能够记入首创新药史册的中国创新药物实在太少。从2008年到2017年十年间，中国研发并获批上市的一类创新药，总共只有19种，而这些药物以国际标准看也不是新药。

　　按照国际惯例，创新药包括首创新药和仿制创新药两类，其中首创新药指的是具有突破性的新药，比如找到新的靶点、合成新的化合物，并且对疾病治疗带来巨大改变的新药，这种药现在也常常被叫做“原研药”。而仿制创新药，是医药公司根据公开的首创新药物信息，对药物的化学结构进行合理修改，得到一种药效近似的药物。

　　首创新药研发难、投入大、对疾病治疗的贡献大，全球每年上市的首创新药平均也就十个，足见创新药研发之难。

　　中国几乎没有新药研发基础，而新药研发又是一个对社会合作要求极高的产业。为何到了2018年，中国创新药仿佛“横空出世”，开始纷纷结果？记者研究发现，中国第一批产出成果的创新药企业，几乎都成立于2012年前后，改革开放30年后的中国，新药研发所需要素在这个时候逐渐成熟，让一群有志于自主研发新药的中国人才，走到了一起。

　　华领医药创始人、CEO陈力说，2004年-2009年，继罗氏研发中心落户上海张江后，又有几家跨国制药公司研发中心来到中国，在张江，跨国药企的集聚营造出创新的产业环境，海外公司的到来也锻炼了中国生物医药公司的技术能力，尽管当时中国生物医药公司主要做的，还是外包跨国企业基础业务，并不掌握研发核心技术。

　　像陈力这样在外企担任重要管理工作的中国人，他们谙熟于新药研发的整个流程，熟悉国际规则，他们在行业里多年积累的人脉也为寻找投资者带来了方便。总之，跨国企业里的中国高管们，最知道新药创新这个游戏该怎么“玩 ”。

　　2012年前后，中国在新药研发管理、审批、知识产权保护等新药研发相关环节上，出台了一系列新的政策，这些新政释放出明确的利好信号，政府明确表态要支持国内企业投身新药研发。有人、有技术、有政策，还得有钱。此时，资本市场的政策也开始向创新药企业抛出橄榄枝。

　　特别是2018年4月30日生效的港交所《新兴及创新产业公司上市制度》，明确允许未盈利的生物科技公司上市。这一新规为国内致力于创新药研发的生物医药公司，赢得了融资的快速通道。

　　仅仅3个多月后的2018年8月，歌礼制药成为港交所全球首家成功上市的未盈利生物医药企业，融资4亿美元。“我赶上了好时候。”接受《新民周刊》采访时吴劲梓说。

　　和陈力一样，吴劲梓回国前在国外工作了20年，一直做到葛兰素史克研发副总裁，2011年辞职回国并于2013年创立歌礼。吴劲梓手上有项目，有人才，但就是没有投资人。“当时我想募集1000万美元，没有人敢投，中国人自己做原创新药的事情投资人从来没有遇到过，他们觉得风险大，不敢投。”无奈之下，吴劲梓将自己的财产押在自己的宝上。

　　在一张白纸上绘就未来的理想，激励着像陈力、吴劲梓这样具有跨国企业管理经验的海归人才，回国创立生物制药公司。

　　政策对生物制药行业的倾斜，是众多创新药企业创始人谈得最多的利好。君实生物2012年12月在上海张江药谷成立，细数君实生物的创业团队和管理团队，这些人几乎都在赛诺菲、默沙东、葛兰素史克、阿斯利康等跨国药企中担任过重要职位。君实生物CEO李宁认为，2012年前后多重鼓励政策出台，为创新药行业提供了积极、良好的发展环境。“拓益（特瑞普利单抗注射液）能够快速上市，得益于监管部门的优先审评审批政策，我们从提交新药申请到获批只用了9个月时间，与既往的上市申请相比至少节约了一半时间。”

　　新药研发这个高投入、高风险、高回报的产业，需要社会资源的高度整合，对政策环境的变化尤为敏感，哪里政策好，哪里就会成为孕育创新的温床。上海、深圳、苏州、北京……中国一些大城市，已经形成较为成熟的新药研发产业圈，而这些研发活跃的城市，无一不是给了新药研发产业更多的“偏爱”。

　　上海张江对生物医药产业的支持政策，已经有20多年的历史。2018年，上海市获批4个新药证书，全部来自浦东新区，其中一类新药2个。截至目前，浦东新区已有7个一类新药获批上市，占全国近20%，排名全国第一。为推进创新药械成果转化，今年4月，上海浦东新区最新规划的4个产业基地正式揭幕，总面积近10平方公里。

　　上海还是药品上市许可持有人制度（MAH）试点城市，2015年至今，上海在实现药品上市许可与生产许可“解绑”上，做了很多探索式的创新，制度创新带来的生产力解放，让张江成为中国新药研发最为活跃 、成果最多的地方，国家每批准3个一类新药，就有一个来自张江。

中国新药研发还缺什么？

　　过去，中国没有创新药，我们以为是缺人才、缺技术、缺资金、缺产业，如今再看，中国最缺的是能够联合人才、技术、资金的政策。在中国，制度创新可能是新药研发产业最迫切的需求。

　　陈力介绍，制药企业主要有几种成长模式，一种是像默沙东一样靠自己的研发团队研发新产品，一种是像罗氏一样通过整合资源联合创新，一种是辉瑞以收购产品和并购企业为主，还有一种是强生依靠子品牌集群发展。“哪一种更适合中国的产业环境？我认为四种都有自己的发展空间。”

　　在中国创新药企萌芽期，一切皆有可能，但创业者们最需要的，是制度对新药研发的支持和鼓励。

　　中欧商学院教授蔡江南认为，这一两年国产创新药成果集中上市，与政策环境的改变有直接的关系。比如国家食药监局在新药审批制度上与国际接轨，在审批速度上大大加快。

　　2017年6月19日，中国国家食品药品监督管理总局成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）正式成员。ICH是药品注册领域的核心国际规则制订组织，在全球范围内通过各个专家组工作协调制订关于药品质量、安全性和有效性的国际技术标准和规范，以推动各成员药品注册技术要求的一致性和科学性，减少药品研发和上市成本，推动创新药品及早用于临床。中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会科学与药政事务高级总监闫慧认为，加入ICH是一个新的起点，标志着中国药品监管已达到国际要求，有利于提升我国医药产业的研发水平，为中国患者带来更多福祉，也有利于促进中国医药产业走向国际市场。

　　蔡江南认为，国内创新药产业的兴起，还与中国政府对大健康产业的鼓励和支持，以及大健康产业的蓬勃发展相关。比如资本市场对创新药公司充满兴趣，特别是港交所的新政，对国内创新药企业的发展起到非常重要的作用。“政策上需要继续开放；临床的实验上需要有更多医院、医生的配合；药价的制定、快速进入医保；医药市场怎么打破垄断、促进竞争等等，都是创新药更好发展需要的重要的条件。”

　　他认为，中国更多的科研力量在大专院校和科研院所，中国需要更多地促进产学研的紧密合作，让实验室里的成果能够转化成为产品。

　　事实上，中国一直被跨国公司视为临床资源的“宝库”，中国大量的病人，医生有丰富的临床经验，这些资源都是新药研发中最宝贵的财富。如果中国药企在产研合作中能够更好地利用临床资源，那么这些资源将会成为中国创新药企业与外企竞争的优势。

链接:PD-1到底是什么？

　　PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统，抗击肿瘤细胞，而不是通过外来药物作用杀死癌细胞。

　　癌细胞的表面有特殊的蛋白质（受体），在正常情况下，人体免疫细胞T细胞鉴别到癌细胞后使癌细胞自动裂解，维持人体的平衡。但是聪明的癌细胞想到了一种自救方法：癌细胞表面产生一种特殊的蛋白质，和T细胞结合，令T细胞产生错觉，认为癌细胞是无害的，同时使得T细胞的活性降低。这种特殊的蛋白质就是PD-L1，这也解释了为什么癌症患者比正常人抵抗力差。

　　基于这种原理，科学家们发明了PD-1/PD-L1免疫抑制剂，阻止癌细胞向T细胞传递信号，这样T细胞就能正常识别癌细胞，并消灭它。

　　PD-1不是神药，也不是万能的，能否成为适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的“幸运儿”，需要通过疗效预测。