基因测序被叫停“高端体检”受质疑

记者｜王　煜

　　基因检测，曾经是市场上各类体检机构的“黄金招牌”，经过近十年的发展，用于诊断和预测疾病的基因检测项目，越来越被中国消费者熟悉，在大多数人心目中，基因检测是一个高端体检项目，从未质疑过它的科学性和成熟程度。但是，近日一纸叫停令，让基因检测回到争议的中心。
　　近日，国家两部委叫停了基因测序的临床应用。一时间，医疗人士、研究者、基因监测企业、患者、公众等各方人群议论纷纷。“叫停令”究竟针对的是什么？以基因测序为代表的实验室医学要转化为造福于公众的临床医学，究竟应该遵循怎样的规范？类似基因测序这样的健康筛查项目，怎样才算是真正有效？
　　《新民周刊》专访复旦大学公共卫生学院权威专家，对基因检测被叫停和如何正确看待体检进行分析。

基因检测全刹车？

　　2014年2月9日，国家食药监总局和国家卫计委联合下发了《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》（以下简称《通知》），要求包括产前基因检测在内的所有用于基因测序的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品，如用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测，需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用，已经应用的，必须立即停止；在相关的准入标准、管理规范出台以前，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用，已经开展的，要立即停止。
　　叫停半月之后，2月24日，记者在提供基因检测服务的某公司网站上看到，首页醒目位置声明，他们的基因检测“不属于叫停范畴，公司服务会继续正常进行”。在另一家大型体检中心的网站上，包含基因测序在内的体检套餐广告也依然存在。
　　医院方面，据媒体报道，北京的一家公立三甲医院相关负责人称，该医院的基因检测服务多半属于科研项目，对受检者只收取一些材料费，他们不确定这种并未商业化应用、半科研性质的临床诊疗辅助技术，是否在此次被叫停的范围。而深圳多家医院已表示，将贯彻两部委决定，停止开展唐氏综合征的基因测序筛查。
　　可见，除了《通知》中明确指定的项目，各家机构都在力证“清白”，含义模糊的“叫停令”，给体检机构留下了辩解的空间。
　　复旦大学公共卫生学院遗传转化和健康干预中心主任、复旦-VARI遗传流行病中心主任徐剑锋认为，对于规范遗传医学的临床转化而言，政府此举是重要和及时的，但仍有一些问题需要清晰界定。他表示，基因测序只是基因检测中的一种，而按照他的理解，此次“叫停令”针对的应该主要是第二代基因测序，尤其是以孕妇产前进行的胎儿唐氏综合征检测为代表。“第一代基因检测已经比较成熟，其中许多技术已经成为金标准，一起叫停是值得商榷的。”
　　复旦大学公共卫生学院健康传播研究所所长傅华肯定了两部委对基因测序进行规范的做法，同时，对于目前“一刀切”的叫停方式，他表示更期待准入标准和管理规范的出台，并且，“在制定这些标准时，就一定要做到客观独立，剥离商业利益的影响”。

转化还是变现？

　　在傅华看来，对“叫停令”的思考不应仅停留在基因检测本身，还应注意到健康服务业、全民健康管理的大背景。他介绍，2013年，国务院颁布相关文件支持和促进健康服务业的发展，在政策的东风下，企业纷纷涌入基因检测、健康咨询等行业，对利益的追逐致使安全、质量、伦理、价格等各类问题凸显。
　　作为一名遗传转化医学的研究者，徐剑锋从另一个角度发表了自己的看法。他认为，要把实验室里的基因医学发现转化到临床应用和公众利益中去，实现降低死亡率、提高生活质量和节约支出的目标，需要“三步走”，而像“叫停令”这样的规范，只是其中的第二步。“而其他两个步骤，我们国家做得还很不够。”
　　他介绍说，基因转化医学的第一步是对实验室里的发现进行基于科学研究证据的评估，考察这些发现是否能用于临床应用。他说，已发现的致病基因可以用于诊断，而与疾病相关的基因可用于对高危人群进行筛查，以制定诊断和预防方案。一般而言，评估从高到低分为四个等级。
　　徐剑锋说，这一步的关键在于确定高危人群，因为与疾病相关的基因只有在高危人群中发现才具有较大的诊断和预防意义。
　　一个著名的例子是，2013年5月13日，好莱坞影星安吉丽娜·朱莉自曝已经接受预防性乳腺切除术，以降低患癌风险。安吉丽娜·朱莉称：由于妈妈给她遗传了突变的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率比较高，分别是87%和50%。徐剑锋说，由于家族病史，朱莉成为高危人群，因而这一决定才比较合理；如果是非高危人群，即使发现了BRCA1基因突变，也不能轻易做出其患乳腺癌几率高的诊断。
　　第二步是政府层面对临床应用的规范。在中国，国家监管部门对基因检测技术保持谨慎态度。近期两部委的《通知》并不是第一次对基因检测的叫停。在此之前，国家食药监总局也曾两次下文叫停华大基因从事的相关商业基因检测项目。2013年，唐氏综合征检测项目曾被国家卫计委及药监部门叫停。  
　　徐剑锋介绍，美国除了FDA对基因检测仪器和相关试剂进入临床进行审批认证外，还有一项“临床实验室改进修正案”（CLIA）标准，“商业公司的实验室只要人员执照齐全，而且通过了政府认证的严格质量管理，就可以对外提供自己验证过的收费临床服务。”这种分级管理，对除研究机构、医院等之外第三方基因检测服务商实行准入制的模式，可供中国借鉴。
　　第三步是对基因检测的结果做出合理解释。基因检测目前不属于临床疾病的范围，而是一个临床治疗的指南。只有同时具备临床医学、病理学和遗传学的知识，人们才能够对基因检测的结果做出合理解释。“令人担忧的是，国内的许多临床医生不懂或者不了解遗传学，导致对一些基因发现视而不见。”徐剑锋说。
　　他举例说，“波利维”是目前世界范围内最常使用的治疗心脑血管疾病的药物，居全球所有药物销售排行第二位。但在长期的临床实践证明，波利维并不是对所有患者都有足够的保护作用。既往认为，患者的年龄、血压、血脂、血糖等影响其疗效，但近年的研究发现，患者基因差异是其疗效差异的主要原因。携带有CYP2C19基因的患者，该药物的代谢和疗效都受到影响，服药后仍处于心梗、脑梗以及死亡的高风险状态。欧美人群携带该基因的个体约占25%，据此，美国食品和药物管理局（FDA）2010 年3 月发布公告，必须在波利维的药品标签上注明警告，建议用药前对患者进行基因检测，对代谢不佳者改变服用剂量或者使用其他药物。
　　徐剑锋称，据他的团队在2000名中国人中开展的预试验结果证实，中国人携带该基因的比例达到了令人震惊的61%。这意味着在中国，一半以上的心脑血管病人目前可能在盲目地服用波利维，在造成巨大经济浪费的同时，更使他们处于发病和死亡的高风险。然而，目前国内各个群体对此情况所知甚少，不仅药物包装上没有相关警示，甚至许多临床医生都不知道波利维的失效与基因的联系。

重新审视体检

　　傅华和徐剑锋都指出，关于体检，公众存在许多误区。体检固然对于预防疾病、早期发现起了积极作用，但也存在不少问题。
　　比如，是不是所有对象都要接受同样项目和频度的检查？徐剑锋介绍，美国的一次实验说明，与常规治疗相比，每年一次胸片筛查并不能降低肺癌死亡率。美国国立癌症研究所在1993年11月-2001年7月间对55～74岁的15万名成人进行前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）的癌症筛查试验，这15万人随机分成人数相等的筛查组和常规治疗组，筛查组每年进行1次胸透筛查，连续进行4年。常规治疗组不进行特殊筛查。将近8年的随访结果证明，两组人员的肺癌死亡率没有显著区别。“那么对于不常抽烟的人而言，每年一次的胸透就没有预防和诊断意义。”
　　傅华告诉记者，不仅是胸透，尿常规、血常规等项目，其实都应该用于疾病诊断的场合，而不应该放入体检这样的筛查，筛查的频率也不是越高越好，而要根据具体病症的发展速度和筛检的灵敏度决定。
　　在日常生活中，体检机构往往以一次检查项目的数量为卖点，宣扬“套餐”包含的项目越多就越高端，对被检者益处越多。实际上，多项筛检也存在问题。
　　傅华介绍说，首先，老年受检查人群在筛检中发现的，大多是早已被发现并治疗过的问题，这种检查是一种浪费。其次，多项筛检产生较多的假阳性结果，从而使很多受检者花费更多的经费进行后续检查。在一项将多项筛检与常规检查进行比较的研究中发现，两组受检者的健康知识、死亡率或发病率无明显差异。
　　对此，徐剑锋说，以上述美国国立癌症研究所做的PLCO筛查试验为例，试验结果证明，进行筛查后，某些疾病的死亡率反而上升。他解释说，以前列腺癌为例，80%的患者都是在死亡前未发现该病症的，即病症没有影响到患者的生存；但患者一旦经过筛查发现该病症，几乎都要进行放化疗等损伤性治疗，加上心理的负担，反而使死亡率上升。
　　傅华说，对于肩负繁忙临床诊疗工作的医务人员，时间和资源对他们和对其服务的患者来说都是非常宝贵的，如果一些效果不好或作用不大的筛检占用了他们很多时间，其实在无形中就挤掉了应该得到服务的人所需要的资源。
　　另外，健康咨询的缺乏也是体检中普遍存在的现象，这涉及到伦理问题。傅华说，体检的提供方有义务向受检者提供足够的信息，解释每一项目的情况，让其决定是否同意参加。对筛检试验阳性者，是否该做进一步的诊断、治疗，应该综合各方面因素给出专业的意见，不要给被检者带来不必要的心理负担，对健康产生负面影响。
　　徐剑锋说，以基因医学为例，在美国，有专门的获得政府认证执照的基因医学咨询师，属于医疗从业人员序列。患者是否该做某项筛检，以及筛检结果出来之后是否该进行治疗，都由他们从医学和伦理学等多方面综合考虑提出建议，咨询师和临床医师互相配合，共同为患者服务。“但是，目前我国在健康咨询这一方面的规范，几乎还是空白。”

链接：基因检测“大蛋糕”

　　基因检测“叫停令”后，有媒体发现国内大型体检机构仍在进行基因检测方面的业务，该机构对基因检测套餐的介绍为：“通过基因检测数段可对10种肿瘤、20种慢性疾病风险及未来健康趋势进行早期预测，可以为您尽早发现急性心梗、冠心病等疾病危险因素，可全面预测未来健康状态。”
　　除了常见病检测，市场上应用最广泛的基因检测是“无创产前基因检测”。国内一家著名基因检测公司广告称：无创产前基因检测主要通过对孕妇静脉血中所含的胎儿DNA 进行分析来检测唐氏综合征的风险。这种检测技术仅需采集5mL 孕妇静脉血，通过先进的测序技术及智能化的计算机分析程序，15 个工作日，便可得到准确率高达99.9%的检测结果。这种新的技术灵敏度高、特异性强，其安全性更是侵入性产前诊断所不及的。无创产前基因检测技术以极低的假阳性率大幅降低创伤性产前诊断比例，避免侵入性检查带来的医源性流产、感染、胎盘早剥；与血清学筛查相比，拥有更高的敏感性和特异性；而且具有丰富的临床检验资质和技术。目前，这一检测已被叫停。
　　体检机构热衷基因检测项目，最重要的原因当然是消费者的需求和巨大的商业利益。
　　市场上高端体检机构基因检测价格在上万元，一家体检机构的价目单上，单独检测68项基因的价格是34000元，这项检测针对人体常见的9大类68种疾病进行风险评估，包括肿瘤疾病、心脑血管疾病、糖尿病、肝脏疾病、易感性检测、肾脏疾病、血液系统疾病、免疫代谢疾病、精神生理疾病。