千天计划 解开生命健康密码
阅读提示：“千天计划”的目的是探索人类重大发育源性疾病的起源并建立早期干预模式，这对于提高国家人口质量有着深远的意义。
记者｜黄 祺
BBC有一部流传甚广的纪录片，名为《56 Up》。导演迈克尔·艾普特从1964年开始，采访来自英国不同阶层的14名7岁的小孩子，他们有的来自孤儿院，有的是上层社会的小孩。此后每隔七年记录一次，从7岁开始，14岁，21岁，28岁，35岁，42岁，49岁，一直到56岁。
纪录片中，不同成长环境和性格的孩子，经历了不同的人生，身材体形也发生了变化。中产和精英家庭的孩子更容易走上顺利的人生之路，而逆境中的孩子会遭遇更多的挫折，当然，也有少数孩子，完全颠覆了人们的设想，获得另一个结局。这部纪录片，会引发大家对教育、对成长环境、对个人奋斗的思考。有人总结，孩子太多的家庭，生活质量必定比较低；而注意控制体重的家庭，成员的健康状况和事业发展都比较好；一个人的性格，可能是家庭条件之外更容易决定命运的因素。
看过别人的人生故事，观众也许会从中得到一些有益的启示，避免错误。
“千天计划”与《56 Up》有异曲同工之妙。所谓“千天”，是指从受精卵到出生两岁左右的人的生命早期，这一千天的生长和发育，为一个人日后的身体和心理健康，打下了基础。就像用镜头记录一群人50年的成长过程一样，医生和科学家们，想通过技术的手段，“记录”下生命早期的关键信息，然后分析这些信息，从中找到能让人更加健康的密码。
哪些因素与人成年后糖尿病、高血压、冠心病的发生有关？哪些因素也许会导致孩子过敏或者哮喘？从2016年6月1日正式启动以来，上海交通大学医学院附属新华医院负责实施的“千天计划”正在有序推进，通过大量的数据搜集和分析，有一天，也许科学能对这些问题给出更加清晰的答案。
叶酸故事
如果你是一位计划孕育新生命的女性，去咨询医生生活中该做些什么准备。医生的标准答案中，一定会有“适当补充叶酸”这一项。
上世纪90年代初，中美预防神经管畸形合作项目，在中国追踪观察了25万例新婚妇女及其妊娠结局，科学家们发现，女性在备孕期间如果补充叶酸，在神经管畸形高发区有85%预防率，在神经管畸形低发区有41%的预防率。神经管畸形是一种严重的出生缺陷，大多数患此病的婴儿会在很短的时间内夭折。
因为这个明确的研究结果，从上世纪90年代开始，全球50多个国家广泛应用和借鉴叶酸补充这一经验，大大地减少了新生儿神经管畸形的发生。
叶酸是一种水溶性B族维生素，孕妇对叶酸的需求量比正常人高4倍。孕早期是胎儿器官系统分化、胎盘形成的关键时期，细胞生长，分裂十分旺盛。叶酸缺乏可以导致无脑儿、脊柱裂等严重的新生儿畸形，还会引起早期的自然流产。
叶酸补充，可以说是预防新生儿出生缺陷一个最成功的例子，这个经验说明，通过干预女性孕早期甚至怀孕以前的健康状况，提高新生儿的健康率。按照这样的思路，科学家们一直想要找到更多像叶酸补充这样有效的预防疾病发生的措施。
另一个目前相对比较明确的关系，是剖宫产与儿童鼻炎、哮喘发病之间的关系。张军教授，是“千天计划”的主要负责人。2011年归国之前，他在美国国家卫生研究院（NIH）国家儿童健康与人类发展研究所从事流行病学研究多年，现在是设在新华医院的“环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室”主任。他介绍，国外已经有很多研究表明，剖宫产与儿童鼻炎、哮喘的患病率有关。上海市2014年对17000名小学生的问卷调查也显示，无指征的剖宫产，会增加50%的哮喘患病率，增加30%的鼻炎患病率。
近20年来，中国儿童哮喘的患病率明显上升。新华医院儿童呼吸科主任、全国儿童哮喘协作组组长鲍一笑教授向记者介绍，中国城市14岁以下儿童哮喘情况至今做过三次调查。1990年中国儿童哮喘患病率为1.09%，2000年患病率为1.97%，2010年上升为3.02%。上海为全国最高达到7.57％。鲍一笑认为，欧美发达国家均在10％以上，因此，中国儿童哮喘患病率一定还会增长。
儿童哮喘是多因素影响的结果，究竟哪个因素是最重要的因素，至今没有定论。一个特别的现象是，越是“干净”的地区，儿童过敏和哮喘患病率越高，世界上儿童哮喘患病率最高的国家是瑞典，而作为经济发达地区的上海，也是中国儿童哮喘患病率最高的城市。
因此很多分析认为，胎儿在母亲子宫中处于几乎无菌的环境，顺产经过产道时，婴儿接触到一些菌群，对于他的免疫力和体质会有好处。
考虑到剖宫产与儿童过敏、哮喘发生之间的联系，医疗界多年来一直倡导自然分娩，减少无指征的剖宫产。在医疗界的呼吁和医疗主管部门的一系列措施之下，中国远远高于发达国家的剖宫产率，近年来有所下降，顺产更好的观念，被更多的女性接受。
叶酸补充和提倡自然分娩这两个例子说明，人的生命早期的确存在影响人一生身心健康的“密码”。
关于人的健康由什么决定，有多种学说，其中一种被叫做“胎儿编程学说、疾病的胎儿起源学说”。张军教授告诉《新民周刊》，科学界已注意到，很多儿童疾病，包括先天畸形、智力发育迟缓、哮喘、自闭症等，以及成人疾病，包括心血管疾病、肿瘤、精神疾病等都能追溯到生命早期。
如果科学家能解开“密码”并找到干预的方法，将对个人、家庭甚至整个人类的健康产生巨大的效益。
大理想与大工程
最想要破解生命早期“密码”的人，恐怕莫过于医生；而有能力破解“密码”的机构，恐怕只能是一家儿科具有显著优势的综合性医院。孙锟，是一名小儿心血管疾病专家，同时又是新华医院院长，新华医院是上海唯一有产科和完整儿科三级亚专业学科的综合医院，具备从孕前开始干预和儿童期、成年期随访的先天条件。通过“千天计划”揭开生命早期健康“密码”的想法，在孙锟脑中酝酿多年。
“中国老话说三岁看老，中国人传统的三岁是虚岁，正好是从受精卵到出生后2岁左右一千天的时间。其实很多国家都有类似的说法。这些古老的说法，是人类几千年的经验之谈，说明人早期的生长发育，与他成年后的发展是有很大的关系的。现在，我们就用科学的工具，来找到生命千天与人一生健康之间的关系。”孙锟在接受《新民周刊》采访时说。
从酝酿到正式启动，发起人孙锟动员新华医院各个相关科室参与其中，张军教授成为“千天计划”的项目负责人。孙锟说，“千天计划”涉及到孕产妇和婴幼儿，因此这个项目不仅需要儿科各专业参与，同样也需要医院儿科以外的各个科室参与其中。新华医院是中国开展围产医学研究最早的医院，也是在围产医学上保持着传统优势的医院，同时又是大型综合性医院，这些得天独厚的优势，让新华医院有能力开展“千天计划”这样一个庞大的工程。
要搞清楚生命最早的一千天发生了什么，需要大量的样本。因此，“千天计划”主要依托于上海新华医院产科，对候诊孕妇进行招募，如果孕妇同意参与项目，在填写知情同意书后，孕妇便成为项目的调查对象。张军教授向《新民周刊》介绍，由于项目只需要获得孕妇产检中的剩余血，对孕妇几乎没有影响，因此孕妇的响应度非常高，几乎80%的孕产妇都会积极配合、认真填写问卷。同时，参与项目的孕产妇，将获得长期的专业跟踪指导，这对于年轻的父母们来说自然不是坏事。
外行看来，如此的调查仅仅是一种繁琐的重复劳动，但事实上，要想得到科学的结论，需要大量的准备工作。孙锟介绍，单是针对孕产妇的问卷设计，就耗费了十个月的时间。
入组后，“千天计划”对这些研究对象的做三方面的观察。
首先是寻找生物标志物。很多妊娠期并发症，在症状出现前，血液里可能就已经有指标发生变化。研究人员在大量的血检数据中，寻找生物标志物，从而建立预测模型。
其次是关注高危妊娠出生的孩子。不管如何预防，总会有一些孕妇出现妊娠并发症。尤其是二孩政策放开后，高龄产妇比较多，妊娠期高血压、糖尿病等疾病发生几率高，有过剖宫产史的高危孕妇也在增加。高危孕妇的孩子，将成为“千天计划”观察重点。
第三是关注高危婴儿。出生时太大或太小，早产儿，有先天缺陷的儿童都属于高危婴儿组。项目会对这些孩子进行出生后的长期跟踪随访，了解他们的健康状况、智力发育、喂养问题等。
启动至今，每周都有七八十名孕妇入组到“千天计划”，新华医院院长孙锟介绍，新华医院“千天计划”的研究模式，将推广到其他合作意愿，最终在全国招募10万家庭入组。
“十三五”有望看到成果
“千天计划”是新华医院“十三五”规划中的重要任务之一。
“千天计划”启动之前新华医院开展过“上海优生儿童队列研究”，这是一个大规模出生队列研究，聚焦环境因素对不良妊娠的影响。“出生队列是从胎儿期开始直到成年，定期收集发育、成长、健康等相关医学数据，开展长期的前瞻性研究，目的是找到各类慢性病的真正病因，它强调对每一个人的研究深度。但由于耗资昂贵，一般很难扩大规模。”张军教授说。
对于这种研究方法，张军教授并不陌生，他在海外从事研究工作时，主持过类似研究，他也是“上海优生儿童队列研究”的主要负责人。上世纪中叶，很多发达国家开始开展自己的优生儿童队列研究，这种大样本的研究需要持续多年，才能看到结论。孙锟举例说，婴儿先天性心脏病的患病率大约是千分之七，也就是说，研究跟踪一千个家庭，可能会遇到7个心脏病儿童，这对分析先心病的病因来说，样本量太小。
“千天计划”是基于该研究的更大规模的生命早期与健康研究计划。“千天计划”进行了特别的设计，孙锟称之为“发育源性疾病队列”。也就是说，在对随机样本进行长期跟踪的同时，针对高危人群进行另一个样本组的跟踪。高危组队列中，研究者更容易发现疾病与某些因素的相关性。
由于这个特别的设计，使得研究可以在相对比较短的时间内，获得阶段性成果，同时又不影响长期研究的进展。
张军教授推测，孕期并发症的相关研究结果应该是率先问世的成果。“入组的都是孕妇，我们可以长时间跟踪、预测，进而预防、干预。下一步，我们会花精力，去关注孩子的生长追赶、特殊儿童喂养等。”
孙锟表示，“千天计划”的目的是探索人类重大发育源性疾病的起源并建立早期干预模式，这对于提高国家人口质量有着深远的意义。
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