攻坚胰岛移植世界难题的中国故事

记者｜周　洁

　　今年的6月11日，是我们国家第二个器官捐献日。数据显示，从2010年1月到2018年4月，中国已累计完成公民逝世后器官捐献17085例，4.8万个生命因此得到拯救。
　　就在器官捐献日前夕，一次感人至深的生命传递成功完成。6月7日，位于安徽合肥的中科大附一院完成了一次特殊的器官捐献——国内首例器官捐献受益者去世后捐献器官。42岁的李晓侠曾经接受过器官移植手术，现在，她捐出自己全部有用的器官:肝脏、胰腺和一对角膜，这些器官很快被移植到病人身上，为重病患送去了光明和重生。
　　在这一次特殊的捐献中，李女士的胰腺被送往上海市长征医院，用于挽救一名严重糖尿病患者。
　　因为器官自愿捐献系统的逐渐成熟，更多原本处于生命边缘的病患通过器官移植获得新生。当大家对角膜移植、肝脏移植、肾脏移植熟悉后，一种在国内开展不多的移植手术——胰岛移植，开始受到关注。
　　胰岛移植，被认为是治疗严重糖尿病的“杀手锏”。 胰岛移植在国内外曾遭遇过两次“滑铁卢”。不过，经过国内外医学专家的共同努力，近年胰岛移植成功率已经显著提升。
　　
胰岛分离仍是技术门槛
　　
　　很多人听过肝脏移植、肾脏移植或者心脏移植，但对胰岛移植却几乎没有概念。
　　上个月，上海一名年轻男子不幸遭遇车祸，重度颅脑损伤，经过救治无效身亡。家人经过慎重考虑，将逝者的肝脏、肾脏、胰腺无偿捐献。器官捐献后，来自上海长征医院胰岛移植团队的专家从这枚珍贵的胰腺中，分离纯化得到胰岛细胞，这些细胞以最快的速度被送到深圳，移植到一位患者体内。患者因严重糖尿病和肾病，已经做过两次肾移植。
　　这是深圳市首例胰岛移植，接受手术后，患者身体各项指标检测结果均为正常，彻底摆脱了每日大剂量胰岛素注射的痛苦，也不再需要再次面对肾衰竭的噩梦。
　　随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国的糖尿病发病率迅猛攀升，1980年，我国糖尿病的发病率仅为0.9%，而到了2013年，已经达到惊人的10.9%。相关调查数据显示，我国目前约有1.3亿名糖尿病患者。
　　胰岛是胰腺的内分泌部分，是许多大小不等和形状不定的细胞团，仅占整个胰腺细胞数量的1%。胰岛中有两类功能对立的细胞——α和β细胞。β细胞分泌的是胰岛素，主要的任务就是保证血糖水平不要过高。α细胞分泌的是胰高血糖素，主要任务就是血糖降低时动员身体储存让血液中葡萄糖浓度上升，他们对于血糖控制起着至关重要的作用。

　　胰岛移植的第一步，是将胰岛从胰腺中分离出来，这一步至关重要，也是目前胰岛移植中主要的“技术门槛”。

　　海军军医大学附属长征医院器官移植中心的殷浩教授解释道：“通俗地说，胰岛细胞就像火龙果里的籽。而胰岛移植中最重要的步骤——胰岛分离，就类似于将所有的火龙果籽完好无损地与果肉分离出来。还不能损伤种子的外皮。”胰岛细胞提取的数量越多，手术成功的概率也会提高，患者术后脱离胰岛素的概率也更大。
　　“胰岛细胞分离非常复杂，每一例胰岛分离的时间都长达6-8个小时，有多个关键的步骤。医生需要大量的实践来获得经验，提高胰岛分离的成功率。” 殷浩先后在美国和日本花了4年的时间，掌握了这一技术。
　　2016年的平安夜，上海第一例胰岛移植手术在长征医院顺利开展。病人是一位67岁的糖尿病引起肾功能衰竭的患者，刚在长征医院做了肾脏移植手术。肾移植科王立明教授建议患者接受胰岛移植手术，原因有二：首先，肾移植并不能解决糖尿病这个病根，移植的肾脏仍然会受到血糖波动的影响，通常手术后七年左右就需要再次接受肾脏移植；其次，国外数据显示，胰岛移植能够控制好血糖，使移植的肾脏使用时间延长2.5倍。
　　继这位患者以后，截至目前，殷浩和他的团队已经为30余位患者成功实施了胰岛移植手术，绝大多数患者术后都不再需要每天注射胰岛素，血糖和肾功能完全正常，可以正常饮食，生活质量得到了很大的改善。
　　相较于传统的胰腺移植，胰岛移植的优势更加明显。胰岛移植是微创手术，手术时间短，患者只需要局部麻醉，术后第二天就可下地活动；其次，胰岛移植安全方便，重复性强。
　　据2014年世界移植大会资料显示，目前胰岛移植后5年无需使用外源性胰岛素的患者比例已经达到60%左右，一次注射脱离胰岛素的患者，最长时间可以达到16年。“对严重的糖尿病患者而言，胰岛细胞移植是一种‘治本’的方法，能够达到‘血糖的生理平衡’。”殷浩对这项技术十分自信。
　　去年底，殷浩为一位5年里10余次“酮症酸中毒昏迷”的13岁小患者小诗颖成功实施了单纯胰岛细胞移植。他回忆：“第一次看到她，13岁的孩子却只有8岁那么高，她的生长发育因为疾病的关系完全停止了。收治入院后，监测她的空腹血糖，发现高于正常指标8倍，所以我们优先为她安排了手术。”手术十分顺利，术后随访可以看到，小诗颖的胰岛素用量比手术前明显减少，血糖也一直控制在正常值以内，未来还有可能完全摆脱胰岛素注射之苦，过上一个普通小孩的生活。
　　殷浩表示，不是每一个患者都适合接受胰岛移植。“胰岛移植是针对内科治疗效果不佳的糖尿病的新疗法。比如糖尿病导致肾功能衰竭但已做过肾移植手术的病人，胰岛移植这项技术可以帮助他们很好地控制血糖，保护他们的移植肾；对于Ⅰ型糖尿病或者脆型糖尿病患者，他们的血糖忽高忽低、很难控制，胰岛移植也是一个好的选择。”

2000年后技术多次更新迭代
　　
　　胰岛移植其实并不是一项新技术。
　　早在1892年，动物实验证实了胰腺和糖尿病之间的关系，为胰岛移植奠定了基础；1972年，巴林杰首次报道了胰岛移植可逆转糖尿病大鼠的高血糖；1977年，人类自体胰岛移植成功用于治疗难治性慢性胰腺炎。
　　随后，人类同种异体胰岛移植逐渐开始进行临床研究，但成功率非常低，主要原因是分离的胰岛数量不足和移植后的排斥反应。

　　据统计，2000年以前，国际胰岛移植登记处共登记了447例同种异体成人胰岛移植，移植后只有不到10%的患者达到了超过1年的不依赖胰岛素状态，远远低于胰腺移植患者70%的成功率。不过，随着埃特蒙顿方案提出不再使用激素，胰岛移植技术有了改善。因此，2000年后在中国，也有不少医院开展过胰岛移植手术，但很快又遇到了第二个问题，就是胰岛分离技术尚未成熟，多数患者在移植后半年又逐渐需要接受胰岛素的治疗，最终，国内开展这一手术的医院都因为治疗效果不理想而终止了项目。

　　2011年，殷浩被公派至美国芝加哥大学附属医院进修肝脏移植专业，到了美国，他对胰岛移植产生了浓厚的兴趣，“这个阶段的胰岛分离技术相比之前十年，已经有了革命性的进步。一次手术需要的胰腺供体也从过去的2-3个变成了一个。”殷浩告诉记者，花了两年时间，他终于掌握了胰岛分离这一关键技术，学成归国。
　　因为胰岛移植技术曾遭受挫折，回国后本想大干一场的殷浩遇到了不少挑战和质疑。一些医生认为胰岛移植长期效果并不好，没有应用前景。并且，因为开展胰岛移植对于实验室的洁净度要求很高，必须建设专用的胰岛分离GMP实验室，加上购买全套的胰岛分离设备，需要花费上千万资金，这样的投入对于医院来说也是不小的压力。
　　项目搁浅后，殷浩曾陷入迷茫。“是我的老师傅志仁教授鼓励了我，让我继续坚持下去。”殷浩说。1990年代初期，傅志仁教授从美国学习了当时最新的肝脏移植技术，回国后同样遇到了对于手术安全性、成熟度的质疑，傅志仁教授没有气馁，做了大量准备工作，和同事一起完成了300多例猪和大鼠的肝脏移植试验，把手术中和术后的风险问题逐一论证、解决。终于在1996年，傅志仁团队为一位严重的先天性肝豆状核变性病导致肝脏硬化、功能衰竭的男童进行了肝移植手术并取得了成功。这是我国第一例儿童肝移植，直到今天，这位男童仍然是中国肝移植存活时间最长的记录保持者，现在已经结婚生子。
　　老师的经历给了殷浩信心，工作之余，他不断查阅文献，开展动物实验，静待机会的到来。

中国医生的多个科研探索

　　2014年，一次国际移植免疫学术会议上，殷浩结识了日本京都大学的野口教授，他是日本最有名的胰岛移植专家，交谈之下，两人相见恨晚。之后，殷浩跟随野口教授继续学习，常常飞去日本参与胰岛移植手术，进一步学习胰岛分离技术，积累经验。“其实单纯的美国技术在胰岛分离中效果不是最好的，但美国技术+日本技术却能最大化从胰腺中获得胰岛细胞。”对于日本胰岛移植团队无私的教授，殷浩至今心存感激。

　　与此同时，殷浩还邀请了两位志同道合的同事一起成立了攻关小组，经过300多例的动物胰岛分离，和20多例的人体胰岛分离实验，殷浩团队得到的胰岛分离结果越来越好，已经可以获取胰腺供体中50%的胰岛，达到并超过了美国的技术水平。

　　2015年，殷浩再次向医院申请召开项目论证会，并且得到了医院和器官移植科主任丁国善的全力支持，实验室和设备顺利解决。之后，殷浩团队获得了国家重点专科军队建设胰岛移植项目、国家重点研发重大慢性非传染性疾病防控子课题项目、国家自然科学基金青年项目等基金的支持，去年，殷浩还和仁济医院、瑞金医院器官移植中心合作，获得上海申康中心市级医院新兴前沿技术联合攻关项目资助，开展《胰岛移植影响糖尿病患者移植肾远期预后的多中心随机对照临床研究》；在学术科研上，团队近年发表了多篇胰岛移植相关的SCI论文，总影响因子逾60分。 
　　从无人看好到得到国内外同行的一致认可，殷浩用了整整7年的时间，如今的长征医院，胰岛移植的年开展数量及疗效均为全国第一。
　　现在，殷浩团队在做进一步的尝试：“胰岛的来源还是依赖于器官捐献，我们希望和日本国立干细胞中心李小康教授以及上海原能生物科技集团共同研发出胰岛的长期保存方法，比如胰岛冻存/复苏技术，让捐献的胰岛长期、更好地发挥作用。另外，我们也在和中科院细胞生化所、同济大学生命科学院、深圳大学第一附属医院等共同研发胰岛干细胞、异种胰岛等技术。如果能够获得胰岛干细胞，或者从其他动物身上（比如猪）获得胰岛细胞，并建立起全国的胰岛细胞库，那么供体受限将不再成为问题，这个设想也许有一天能够实现。关于免疫抑制剂的研发也非常重要，它可以更好地提高胰岛移植患者的生活质量。”。
　　除此之外，在过去的大半年时间里，殷浩和他的朋友们一直在努力筹建中国儿童糖尿病专项基金，过程几经波折，好在终于有了眉目。殷浩高兴地告诉记者：“现在中国出生缺陷干预基金会领导已批准我们成立专项基金，未来，它将用于帮助全国的糖尿病儿童。”
　　
链接：什么是脆性糖尿病？
　　
　　糖尿病是由多种病理生理的缺损机制所引发的，是环境和遗传共同作用的结果，从我们的生活习惯上来说，糖尿病的发病率上升，和我们粗粮吃得少、细粮吃得多、体力活动少、糖分摄入多有着直接的关系。
　　“糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损导致的。糖尿病是慢性病，控制不好会对全身各种器官组织产生损害，特别是眼睛、肾脏、心脏、血管等。”海军军医大学附属长征医院器官移植中心的殷浩教授介绍。
　　糖尿病本身不可怕，可怕的是它的并发症。高血糖状态会造成血管内皮的损伤，导致微血管、大血管的病变，严重的糖尿病患者有可能会失明、肾功能衰竭、心梗，糖尿病足严重的还会导致截肢。
   根据发病机制不同，糖尿病主要可划分为1型糖尿病和2 型糖尿病。其中1型糖尿病患者只能通过注射胰岛素治疗；而2型糖尿病的患者则是身体对胰腺产生的胰岛素不再有很好的反应，产生“胰岛素抵抗”，早期口服降糖药就可以控制血糖。
　　很多糖尿病患者需要终身用药。不过，根据2017年发表的中国糖尿病患者流行病学调查数据显示，已经接受降糖治疗的患者中，血糖达标的患者仅为49.2％。
　　“目前糖尿病的主要治疗方法，还是以饮食治疗、运动疗法、药物治疗和糖尿病的自我监测为主，目的都是控制血糖，没有其他较好的治愈方法。”殷浩表示，“糖尿病是进展性疾病，有一部分患者无论选择哪一种药物进行治疗，血糖都无法得到有效的控制，波动非常大，也就是俗称的‘脆性糖尿病’。”
     脆性糖尿病患者胰岛功能近乎衰竭，患者只能完全依赖外源性胰岛素单向降低血糖，即使在饮食量、运动量和胰岛素剂量恒定情况下，病情也极不稳定，很容易诱发低血糖昏迷，甚至导致死亡。而胰岛移植，是目前可治愈糖尿病的一种医疗技术。（周洁）