阿尔茨海默病新药：中国原研另辟蹊径
“那是一条路，崎岖的路上，真的蛮孤独的，真的蛮孤独的。”说此话时，在阿尔茨海默症药物研究上付出22年时光的耿美玉教授，面对媒体镜头眼含热泪。
如今，这份孤独终于有了回报。
11月2日晚间，国家药监局官网发布消息，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一＠”，代号GV-971）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。
这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，由中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司研发，这款新药的上市，填补了全球阿尔茨海默病治疗领域17年无新药上市的空白。
17年阿尔茨海默病领域无新药
阿尔茨海默症，是比癌症更为难治的不治之症，也被认为最让患者失去尊严的疾病。
这种俗称老年痴呆的病症，是一种神经系统退行性疾病，患者会出现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、迷路、精神行为异常等现象，疾病后期，患者甚至不认识自己的亲人，智能、语言功能完全丧失，他们变得缄默不语、卧床不起、屈曲性截瘫、大小便失禁……
有数据显示，2018年全世界有近5000万老人患有阿尔茨海默症，每3秒钟，就有1位患者产生；而中国是阿尔茨海默病的重灾区，估计有1000万患者，随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万，用药规模超过300亿元。
阿尔茨海默症已成为仅次于心脏病、癌症以外，导致老年人死亡的第三大杀手。
虽然阿尔茨海默症患者数量众多，但全球用于治疗阿尔茨海默症的药物目前只有寥寥数款。数据显示，2018年全球在研阿尔茨海默症药物项目共计112个，Ⅲ期临床26个，Ⅱ期临床63个，Ⅰ期临床23个，其中疾病修正疗法占比63%。
失败一直是这一领域的主旋律。有业内人士表示，全球阿尔茨海默症药品研发成本已经高达2000多亿美元，却大多宣告失败。自2002年乙酰胆碱酯酶抑制剂上市以来，这一领域再无新药上市，至今已有17年。
正是在这样的背景下，九期一＠的成功上市，给阿尔茨海默病患者带来了新的希望，也是中国科研人员在创新药物研发领域的新贡献。新药获批上市的消息一出，已经有不少患者家属咨询医生和媒体，希望早日用到有效的新药，减轻阿尔茨海默症患者自己和家人的痛苦。
九期一＠的Ⅲ期临床试验长达4年，主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富表示，“它是全世界第一个纯安慰剂对照时间最长达到9个月的安慰剂对照研究。”根据之前Ⅱ期试验的经验，Ⅲ期试验在诊断标准方面更加严谨，入组更加严格，招募病人更加困难，入组筛选失败率基本达到50%。
“主要疗效指标像考试一样，认知功能量表（ADAS-Cog）评分整体改善是2.54分，如果病情偏重一点，改善将近5分，更加明显。比照做了6个月安慰剂研究的有代表性的药物多奈哌齐，全世界做了34项双盲随机对照研究，在观察半年的时候评分改善2.01分，相对来说‘九期一’在9个月的时间能够改善2.54分，我个人认为达到了非常满意的疗效。”
此外，许多人对于国家药品监督管理局文件中“有条件批准”九期一＠上市感到不解，究竟何为“有条件批准上市”？
中国科学院上海药物所学术所长、国家I类新药九期一＠主要发明人耿美玉研究员解释称，目前，九期一＠的大鼠长期致癌试验结果数据统计已全部完成，未发现与药物相关的致癌风险，但试验的正式报告尚未完成提交。常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监部门考虑到阿尔茨海默病患者数量庞大，并且是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，未发现药品相关的致癌毒性，因此允许优先审批上市，同时需要在3个月内补交正式报告。
“新药研发是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在的基础研究也还是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市之后的再评价以及真实世界的研究。”耿美玉说。同时，中国科学院上海药物所和绿谷制药也正在积极推进国际多中心临床研究，目前美国FDA和欧洲EMA都已经完成第一次的预答辩沟通工作。
另辟蹊径治疗脑内疾病
由于发病机制尚不明确，阿尔茨海默症治疗多年来一直存在临床治疗难点，“只有找到发病机制，才能阻断疾病进展，明显改善症状。而从目前来看，其病因包括遗传、外伤、脑炎病史等，也可能与精神和情绪相关联，病因是很复杂的。由此可见其治疗也需要多角度、多靶点的临床研究。”上海交大医学院附属瑞金医院神经内科邓钰蕾医生在接受媒体采访时表示。
此前，医学界普遍通过脑脊液内淀粉样蛋白 (β-amyloid protein, Aβ) 和tau蛋白的含量判断患者是否患有阿尔茨海默症。因此在过去几十年中，全球各大公司的研发几乎也都围绕着β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说的理论进行通路开发。
1997年，耿美玉从东京大学留学回国，在中国海洋大学海洋药物研究所建立了独立的课题组。基于阿尔茨海默症病程进展关键分子β淀粉样蛋白聚集及其神经毒性产生均需内源性糖链参与这一病理基础的认识，耿美玉开始了阿尔茨海默症药物研究。她带领团队从海藻提取物中找到一种有效成分，实验证明对阿尔茨海默病有效。GV-971是课题组当年获得的第一个抗阿尔茨海默症的活性分子，因此将它命名为“971”。
虽然971在动物实验中表现良好，但耿美玉始终不能解释药物的作用机制。为了解释药物为什么有效，之后的20多年里，耿美玉从没有想过放弃。她不知疲倦地不断推翻自己、推翻权威，上报到国家药监局的研究资料一共179箱，53万页。
耿美玉团队研究发现，在阿尔茨海默病的发展过程中，肠道菌群失衡，导致外周血中的“苯丙氨酸”和“异亮氨酸”的两种代谢物质异常积累，它会诱导外周促炎性细胞（Th1）的分化和增殖，并促进它们侵润入脑。而一旦这种细胞侵润入脑，就会和脑内原有的M1型小胶质细胞共同活化，从而导致与阿尔茨海默病相关的神经炎症发生。
因此，九期一＠的作用机制就是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。
靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一＠临床疗效提供了重要科学依据。九期一＠也是国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。
近年来，随着科学家对于肠道微生物的不断研究，发现倡导微生物与人体多种疾病有着密切的联系。大量研究表明，胃肠道菌群与代谢性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。
“关于阿尔茨海默病和肠道菌群的报道有，但不多。肠道和神经系统疾病的相关研究算是一个新兴领域，还没占据主流，但正在受到越来越多的关注。”绿谷制药生物部高级总监张靖表示，“在阿尔茨海默病转基因小鼠上，我们监测了其发病全周期的肠道菌群变化，并通过抗生素处理去除肠道菌群，移植好的菌群、坏的菌群等研究手段，证明菌群的紊乱可以诱导阿尔茨海默病相关神经炎症，导致认知功能下降。进一步深入研究发现，这一作用是通过菌群的特定代谢产物进入血液，影响外周免疫细胞，外周免疫细胞进而侵入大脑而实现的，从而证实肠道菌群紊乱是阿尔茨海默病的重要发病机制。”
她表示，团队通过小鼠实验找到关键的因果证据，有真实试验数据支撑，将来还会在患者身上进一步确证。
创新机制助推新药上市
九期一＠的成功上市，是研究团队22年苦心研究的结晶，也是上海创新策源能力不断提升的重要标志。
以往，我国药品注册与生产两大环节被“捆绑”在一起，仅允许具有《药品生产许可证》的生产企业在取得药品批准文号，经药品生产质量管理规范认证后，方可生产该药品。
2015年11月，我国10个省市被批准开展药品上市许可持有人制度（MAH）试点，新规允许药品生产许可与上市许可分离，允许药品研发机构、科研人员作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，在取得药品上市许可及药品批准文号后，成为药品上市许可持有人。
此次九期一＠获批上市，正是上海在全国率先试点药品上市许可持有人制度（MAH）、推动创新研发成果快速上市的成功案例之一。
据悉，九期一＠的上市路上，得到上海市委市政府高度重视，市药监局在市场监管局指导下，积极推进九期一＠上市工作，主动与国家药监局沟通，跨前服务，在产品注册、资料申报、审评核查等方面做好协调指导。国家药监部门优化审评流程，整个过程实现了提前介入、滚动提交、随到随审、并联审批和同步核查，大大缩短了审批时间，在不到一年的时间里完成了从受理到审批的全过程。
在11月3日举行的上海市政府新闻发布会上，上海市副市长吴清表示，上海将以九期一＠研发成功与获准上市为重要契机，吸收和借鉴宝贵经验，积极推进上海生物医药科技创新和产业发展，全力加快建设具有全球影响力的科技创新中心。“打通药物创新研发的最后一公里，将进一步简化创新药品和高端医疗器械进入医院的招投标流程，加快推进重点创新产品应用推广，争取让好药更好、更早地造福百姓。”
截至2019年10月底，上海市已有54家申请单位提交131个品种的MAH试点申请，其中有31个属于尚未在国内外上市的1类创新药。已有90个品种获批成为MAH试点品种，63个品种获得上市许可。
吴清指出，上海将全力推进医保、人才等各个方面的政策，为新药研制和生产销售提供支持。
据悉，九期一＠即将于11月7日投产，并于12月29日前把药物供应到全国，有需要的患者可以凭医生处方去各大药房购买。
目前，这一药物价格正在制定。绿谷制药董事长吕松涛表示：“既要让老百姓吃得起，也要在国际上有竞争力。”
“为了满足更多患者的需求，上海市已经在张江科学城向绿谷制药提供40亩生产建设用地，我们争取今年年内动工，计划3年建成。到时候，这个工厂可以满足每年200万患者的用药需求。”吕松涛称，这个工厂是完全按照美国GMP标准设计的，建成之时，也许九期一＠在美国的新药上市申请就能够成功获批。未来，新药将从张江出口到全球。
