“先天性黑矇”将有中国药

　　来自河南郑州的小易（化名）今年只有11岁，但已是一位有着10年病程的遗传性视网膜疾病“老患者”了。1岁时，小易的爸爸就发现了孩子的异常。“学走路的时候就经常摔跤，特别一到晚上，她就好像什么都看不见了。”太阳一下山，小易眼里斑斓的世界就将消失不见。让父母更为心焦的是，随着年龄增长，孩子白天视力也在不断下降，学习越来越费劲，渐渐地，孩子的笑容越来越少。

　　爸爸妈妈带着孩子四处求医，每到一家医院，他们往往只能听到同样的一句话：“孩子得的是遗传病，是先天性黑矇，目前没有办法，等等吧，等科学发展了也许就有希望了……”这一等就是快十年。

　　先天性黑矇是遗传性视网膜疾病的一种，孩子的视力会随着年龄增长逐渐下降，患者只能等待彻底失明一天的到来。像小易这样的患者在国内为数不少，遗传性视网膜疾病的患病率为1/3000~1/5000，以中国每年1500万新生儿计算，这就相当于4500份失明“判决书”。

上图：遗传性视网膜疾病的患病率为1/3000~1/5000，以中国每年1500万新生儿计算，这就相当于4500份失明“判决书”。

　　遗传性视网膜眼病是儿童及工作年龄人群致盲的首要病因，因其中绝大多数缺乏有效干预手段，长期以来被称作“不可治”眼病，尽管国际上已有获批上市的基因治疗药物，但动辄上百万美元的“天价药”，让大部分患者望而却步。

　　如今，这一难题终获撬动，在黑暗中挣扎的数十万患者的未来有望被重新点亮。近日，中国眼病临床研究“国家队”、上海市第一人民医院眼科中心（国家眼部疾病临床医学中心）开启了国内首个“先天性黑矇”基因治疗临床研究。这意味着国内自主研发基因治疗眼科新药步入了“转化快车道”，在给遗传性眼病盲人带来光明希望的同时，有望填补我国自主研发基因治疗药物领域的空白。

当世界一天天消失不见

　　“中国有超过50万被遗忘的盲人，他们之中快的可能在二三十岁就失明，慢的会到五六十岁失明。”上海市第一人民医院副院长、眼科中心主任孙晓东教授告诉记者。

　　遗传性视网膜疾病患者由于携带了致病的突变基因，造成其视网膜神经细胞功能损伤甚至完全死亡。由于神经细胞一旦死亡就无法再生，患者视力会随着病情发展逐步丧失，常规的治疗手段对这一类基因疾病基本无效。对患者和家属来说，不仅要面对慢慢失明的恐惧和失明造成的工作生活障碍，还要承受高昂的照护费用，更担心下一代也被遗传。

　　每一个遗传性视网膜疾病患者的家庭都承受了巨大的痛苦，被称为“家族的梦魇”。上海市一眼科基因治疗研究团队负责人、眼底科副主任王泓回忆道，“在很长一段时间里，我们虽然能确诊这类疾病，但在治疗上却无能为力”。

　　2017年12月，一种名为Luxturna的眼科基因治疗药品在美国上市，能够治疗患有特定类型“先天性黑矇”的儿童和成人患者，不过动辄近百万美元的治疗费用成了横亘在绝大部分患者面前的天堑。另外，我国遗传性眼病的致病基因突变谱与国外不同，部分比较集中的致病基因和突变热点具有国人突变特点，使得国外研发的靶点类药物对国内患者并不完全适用。因此，探索国人的突变热点，并针对国人遗传性眼病特点开发精确治疗技术，搭建高效高质量的基因治疗技术平台成了当务之急。

　　作为国家眼部疾病临床医学中心的依托单位，上海市第一人民医院眼科中心研究团队依托上海市眼视觉光医学工程技术研究中心和上海市眼底病重点实验室，联合朗信生物承担下了这一攻关任务。市一眼科产学医研合作团队作为先行者，几乎是摸着石头过河，从查阅文献，提出假设，到设计动物实验模型、观察评估疗效，往往99%的实验结果都是失败的，但必须为了1%的可能性去不断尝试。

探索适合国人的“中国智造”基因药物

　　到2018年，上海市一眼科研究团队已建立了一整套符合国际规范和中国人群特点的遗传性视网膜疾病临床诊疗流程及基因检测分析流程，并且建立了全国多中心遗传性视网膜疾病分子诊断信息管理系统。在上海市科学技术委员会和各兄弟医院的大力支持下，团队还建立了上海市遗传性眼病自然病程观察研究队列。

上图：作为国家眼部疾病临床医学中心的依托单位，上海市第一人民医院眼科中心研究团队依托上海市眼视觉光医学工程技术研究中心和上海市眼底病重点实验室，联合朗信生物承担下了这一攻关任务。

　　经过前期大量准备，药物安全委员会、科学委员会和伦理委员会批准以及科技部人类遗传资源管理办公室登记备案。研究团队在详细检查、严格评估和筛选后，于2021年6月正式开始临床研究探索，小易成了首批6位入组志愿者中年龄最小的一位。

　　研究团队成员、市一医院遗传性眼病陈洁琼博士、李彤博士介绍说，“虽然只是一个小规模探索性研究，但是我们是按照最严格的国际注册试验标准来进行，确保前期探索得到的临床数据是有价值的，是可以溯源和科学的。临床试验的每一项临床评价指标，我们都建立了SOP，每一个步骤都进行了反复推演，每一条项目的观察反馈时间精确到15分钟，以防范可能的意外，最大程度确保受试者的安全。”合作公司非常感慨，“我们做了那么多临床试验，没有见到过如此严谨和‘要求高’的临床试验团队”。

　　2021年9月16日，小易的右眼接受了视网膜下注射。基因药物治疗的构思来自于我们非常熟悉又陌生的生物体——病毒。“重组腺相关病毒”（AAV）作为治疗用的基因传递载体，这种病毒没有通常病毒的致病作用，也不会自我复制造成传播，经过生物工程改造的病毒可以带着目的基因片段进入由于基因突变而影响功能的细胞，在那里进行功能修复。

　　这个操作应用在眼科疾病中，不仅要求药物本身的安全，还要求操作者极其精湛的技巧——通过手术把药物精确地注射到只有0.3毫米厚的视网膜组织里，堪比发丝上的微雕。

　　研究团队甄选、优化了特定的AAV，形成了一个“假病毒”，它携带正常的RPE65基因并特异识别病变细胞——视网膜色素上皮细胞，像一个内部的工厂开始源源不断地产生患者缺少的RPE65蛋白。基因药物的特点是“一次注射，长期表达”，导入药物会在RPE细胞内持续表达出具有正常功能的RPE65蛋白质，小易的视力将会慢慢得以提升。

上图：上海市第一人民医院副院长、眼科中心主任孙晓东教授（右）与小患者。

　　12月16日，在接受注射后3个月，记者在上海市第一人民医院眼科见到了小易。复查结果显示，小易的右眼状况良好，视力从原先的9个字母提升到了47个字母。

　　更为可喜的是，小易的暗视力大大提升，在楼道、停车场等稍暗的地方已能独立行走了，她第一次感叹：“原来夜晚的世界并不是一片黑暗的呀！”

上图：患者治疗后的日记。

国家级眼病临床研究“航母”成果不断

　　除了小易，其他5位入组者在治疗后视力也有不同程度的明显改善，临床研究成果令人振奋，上海市第一人民医院眼科中心对于常见眼底病及遗传性眼病的基因治疗也已有长远布局。

　　据介绍，市一医院眼科中心将依托国家及上海市眼部疾病临床医学研究中心，建立中国及亚洲一流的细胞基因治疗中心。在即将落成的上海市政府十三五重点工程，3.5万平方米的大楼内，设立了GMP级细胞基因治疗中试车间、高等级病毒实验室和SPF级动物房。

　　中心将积极探索产学医研一体化的细胞基因等药物开发新模式，注重基因治疗临床研究，探索新型临床终点指标、安全性评价以及I期临床试验，以期开发出高质量、价格合理且适合国人遗传性眼病特点的“中国智造”细胞基因治疗产品。

　　事实上，上海市第一人民医院眼科作为中国国家眼部疾病临床研究中心、国家和上海市临床重点专科，历经75载，始终坚持开拓创新，从中国第一例视网膜脱离手术、中国第一例涤纶布巩膜扣带手术、中国第一例玻璃体切割手术，到国产眼内气体和重水发明单位，到近年在糖尿病视网膜病变、抗VEGF治疗老年性黄斑变性开拓性工作，到今天的近视防控、基因治疗和结合AI的智慧眼科建设，创新是上海市一眼科的“基因”传承。

　　早在上世纪40年代，市一医院就在中国开创了眼底病手术。70多年来，市一眼科一直聚焦眼底病诊治与研究，遗传性视网膜疾病作为眼底病中最难攀登的科学“珠穆朗玛峰”，是市一团队主攻方向之一。眼科不仅开设了遗传眼病专病门诊，七年前更从国外引入专职人才，积极开展遗传性眼病的诊断、治疗和研发，并组建了大规模的遗传眼病研究团队，开展了艰辛的基因治疗探索。

　　“市一医院许迅教授是中国眼底病学组领头人，在国家‘十二五’期间，就在科技部重大新药创制平台项目支持下，按照国际标准建立了中国第一个眼底病新药临床研究评价平台，参与创新医药的科学研究，建立的评价标准得到了中国和美国等药监机构的认可，完成了中国40%的眼底病临床研究评价，现在已经成为国际六大眼科临床研究评价平台之一。我们还组建了中国最大的眼科临床研究团队，全球国际多中心临床研究在中国共有七项，市一担任其中四项的国际和中国项目负责人，负责和参与了中国80%以上药物和器械临床研究，为开展全新基因治疗研究奠定了坚实的前期基础。”王泓介绍道。“我们还拥有众多眼底病领域的资深临床医生、30余名临床检验团队，以及国际领先的眼科遗传病检查设备。”

厚积薄发，“市一科研模式”支撑重大科研

上图：2022年，上海市政府“十三五”重大项目上海市一医院的国家眼部疾病临床医学研究中心大楼即将落成。

　　在近年多重政策红利催化下，我国生物医药产业正进入发展快车道，但所面临的瓶颈问题也逐渐凸显。以基因治疗为例，病毒改造生产是基因治疗领域公认的“卡脖子”技术。与此同时，人类遗传资源是国家战略资源，具有巨大的战略安全价值和经济利益，通过国际合作实现基因治疗关键技术攻关不再是路径。同时国家和上海市对医院高质量发展提出了更高的要求，强调大型三甲医院应当成为研究型医院，成为中国乃至国际生物医药、医学创新的策源地，临床研究转化的“最后一公里”。

　　对此，上海市第一人民医院交出了自己的答卷，此次基因治疗临床研究，便是答卷上浓墨重彩的一笔。医院将进一步提升创新能级，打造细胞基因治疗中心，以遗传眼病为突破口，破题创新机制，建立罕见病治疗中心，开展细胞基因治疗；围绕老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼等常见眼病，激发策源力，开展全球领先的抗VEGF持续表达、神经保护等突破性基因疗法，建成标准、规范的临床研究创新体系。

　　在这背后，是市一全架构科研模式的强力支撑。分管科研工作的市一医院副院长孙晓东教授告诉记者，市一医院从“十二五”开始布局硬件、机制、人才等方面，在上海率先建立临床研究中心，深度提升创新能级，破题创新机制，激发策源力，建成更标准、更规范的临床研究创新体系，并在“十三五”期间升级成为上海市第一人民医院临床研究院。

　　“在硬件方面，我们成立了开放式、平台式的临床研究院，下设国家眼部疾病临床医学研究中心、疑难疾病精准研究中心、医用人工智能与医工交叉研发中心和临床试验与循证研究中心等四大中心，打通研究的各个环节，全面支持临床研究。”孙晓东介绍道，“在机制方面，我们设计了精细化项目管理模式，通过建立以临床研究为导向的考核体系、实行精准资源分配、出台科技激励政策等方式，激发科研热情，提升成果产出。”

　　目前，前期市一用于开展临床研究的中国首款先天性黑矇“LX001”药物已经向国家药品监督管理局药品审评中心递交基因治疗新药临床研究沟通申请，如果顺利获批，这将是国内递交的首个“先天性黑矇”基因治疗新药临床试验申请。其意义远不止有望使更多的先天性黑矇患者摆脱失明，更意味着国内已经具备建设基因治疗的临床研究体系的条件，打通了生物医药研发-生产-临床应用的产业闭环，对于其他疾病的基因治疗具有示范和推动作用。

　　2022年，上海市政府“十三五”重大项目上海市一医院的国家眼部疾病临床医学研究中心大楼即将落成。这将是国内第一个在眼科建成GMP级细胞和基因治疗中试生产车间的单位。中心将与上海科技大学、上海交通大学、上海理工大学、中科院等科研院所深度合作，将临床难题提炼为科学问题，进一步转化为科研课题，打通各个环节，通过医产研的合作转化，最终落地临床，提升创新能级。（记者 黄祺）