历史机遇下的中国新药研发

　　6月16日下午，上海市胸科医院的一间会议室里，上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授团队近期的重大临床科研成果，正式向媒体发布。

　　在2023年3月—6月的短短三个月间，陆舜教授带领团队牵头的多项晚期肺癌诊疗相关临床研究取得重大突破，推动三项国产创新药及新适应症获国家药品监督管理局批准上市，相关研究在国际知名期刊Lancet Respiratory Medicine和E Clinical Medicine发表，累计影响因子222.31。

　　近年来陆舜教授团队临床研究屡获突破，已有14项牵头临床研究成果获批新药以及新适应症上市，为更多中国肺癌患者赢得希望和未来。据悉，胸科医院近年来临床研究发展迅猛，已开展临床研究500余项，近3年牵头药物临床试验数量位列上海市第二，全国第九位。

　　新闻发布当天，陆舜教授难掩激动。

　　“上世纪80年代末我刚当上肺癌医生，那时常常萌生不想干的念头。因为当时肺癌病人基本都是站着进来躺着出去，没有什么药，化疗时病人不停地吐，抱着脸盆吐。从那时候起我便知道，作为肺癌内科医生，唯一的出路是研究新的治疗方法、做出新药。30年来，我的第一个愿望是中国肺癌病人有药用，第二个愿望是中国病人用得起药，接下来的愿望是合理用药。”陆舜教授面对记者说。

　　陆舜教授的前两个愿望基本已经实现。

　　得益于肺癌治疗领域中国创新药的大量上市，目前，国内肺癌患者使用的化疗药物、靶向治疗药物等药品中，国产药的占比已经很大，而国产药的使用与国家集采、纳入医保等政策一起，让肺癌患者的经济压力大大减轻，同时患者的生存时间延长、生活质量提高。

　　陆舜教授表示，年轻一代肺癌临床科研人才已经成熟，在中国鼓励原创新药产业的历史机遇下，接下来还会有更多中国原创新药密集上市。

上图：上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授与团队起工作。

特定肺癌，中国原创新药意义非凡

　　大约20年前，肿瘤靶向药出现，针对肺癌的靶向药品种最为丰富。21世纪初靶向药物问世时，所有的肺癌医生都惊呼“神奇”。

　　EGFR这个靶点，是科学界比较早就明确的肺癌靶点，10多年前跨国药企研发出针对EGFR突变的靶向药物，当这些药物来到中国，一方面为晚期肺癌患者带来新的希望，但同时由于高昂的价格也令很多患者难以承受。

　　特殊的是，EGFR突变肺癌在中国晚期非小细胞肺癌患者中占比达到30%—40%，而在西方人群中占比就要小很多。因此中国的临床科研工作者和新药研发企业对EGFR突变靶向药物的研发投入了更大的精力。

　　2011年，我国第一个自主研发的小分子靶向药——埃克替尼上市,属于第一代EGFR靶向药物。时隔12年，陆舜教授牵头的国产靶向药贝福替尼于今年6月成功获批国家药品监督管理局新适应症上市，这款国产新型三代EGFR靶向药物通过临床研究证实了明确的疗效。

　　陆舜教授团队开展了“比较贝福替尼与埃克替尼作为EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的疗效和安全性”的临床研究。结果显示，贝福替尼组的中位无进展生存期达到22.1个月，埃克替尼组仅为13.8个月。这表示贝福替尼相较埃克替尼一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者展示了更好的疗效，且整体安全性可控，贝福替尼可以为这部分患者提供新的治疗选择。

　　陆舜教授表示，作为东方人种中占比比较大的一类肺癌，中国临床科研工作者更有责任挑起研发EGFR突变肺癌靶向药物的重任，唯有如此，才能将主动权掌握在自己的手里。

　　如果晚期肺癌患者在接受靶向治疗后效果不佳，是不是就毫无办法了呢？为了为这部分患者找到更好的治疗方案，上海市胸科医院陆舜教授团队开展国际上首个“四药联合”临床试验，取得了成功。

　　2020年5月，患者江女士被诊断为肺癌时，已经出现了骨转移。她先接受了靶向治疗，效果不理想，两个月后病情进展。绝望之际，她加入了陆舜教授的ORIENT-31临床研究。只经过三个多月的“四药联合”治疗，江女士的病灶缩小了30%，之后她一直服药至今，三年间肿瘤再未进展或转移，病情一直很稳定。

　　今年，国产药信迪利单抗，联合贝伐珠单抗及化疗的“四药联合”方案，已经成功获批国家药品监督管理局新适应症，可用于EGFR突变耐药的非鳞状非小细胞肺癌患者治疗。相关研究成果发表于国际知名期刊Lancet Respiratory Medicine（影响因子102.64）。据文献查阅，国际上以“靶向+免疫+化疗”治疗思路破除肺癌耐药绝境的相关临床研究中，此次的“中国方案”第一个取得成功。

　　据此项研究的主要参与者、肿瘤科主任医师简红介绍，对于EGFR突变肺癌患者，靶向治疗是标准的一线治疗方案之一。然而，一般经过8至20个月后，患者会不可避免地出现耐药。为了给患者探寻更多的治疗希望，胸科医院陆舜教授带领团队，聚焦以免疫治疗为基础的联合治疗模式，领衔开展了一项前瞻、随机、双盲、多中心III期临床研究“信迪利单抗联合贝伐单抗和含铂二药化疗对比含铂二药化疗治疗TKI耐药的EGFR突变晚期非鳞癌的随机双盲多中心临床研究”（即ORIENT-31研究），为EGFR靶向耐药后治疗开辟了新的格局。

　　研究在全国52家中心进行，历时三年，共纳入1011例患者。研究结果表明，与标准化疗方案相比，PD-1抑制剂联合抗血管生成抑制剂及化疗的联合方案，持续显著延长无进展生存期（4.3个月vs 7.2个月），总生存期达到22个月。随着随访时间延长，这一联合治疗方案也提供了更高的客观缓解率和疾病控制率，安全可耐受，患者生活质量获得持续改善。

　　这一研究成果证实了免疫联合治疗方案在此类非小细胞肺癌患者中的巨大应用前景。

　　陆舜教授介绍，此项研究中的免疫抑制剂和抗血管生成药均为自主研发的“国字牌”创新药，并且已经纳入医保，将大大减轻患者的医疗费用负担。

　　今年3月，由陆舜教授带领肿瘤科主任医师虞永峰团队开展的“谷美替尼”相关研究也获得突破性进展，成功获批国家药品监督管理局新药上市。

　　这是中国首个用于全线治疗MET14跳变非小细胞肺癌的MET抑制剂，是继2021年陆舜教授团队相关研究成果推动全球首个用于治疗MET外显子突变的非小细胞肺癌药物“赛沃替尼”获批上市之后，这个领域的又一次重要突破。这项“谷美替尼片对具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性（GLORY研究）”的研究，成果发表在《柳叶刀》子刊E Clinical Medicine (影响因子17.03)，证实了该药可强效、特异性靶向抑制MET激酶活性，安全性良好，且脑转移患者也可明显获益，为无数深陷绝境的病人带来了新的治疗希望。

抓住历史机遇，中国癌症研究影响力提高

　　在今年6月初举行的2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，陆舜教授在肺癌专场会议上公布了中国原创Neotorch研究的最新详细数据，展示了肺癌免疫药“特瑞普利单抗”联合化疗药物的惊艳疗效。他的发言引发了会场3000多位国际同行以及全球学者广泛关注和讨论。

　　Neotorch研究完全是中国多中心研究者合作的结果，入组的404例III期非小细胞肺癌患者均来自中国大陆。研究结果证实，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗的治疗方案，可显著延长患者的无进展生存期，提升病理缓解率，且没有增加毒性、手术风险等，让更多患者获得根治性手术的机会。今年4月，国家药品监督管理局已经接受了这一研究成果新适应症的上市申请。

　　陆舜教授对《新民周刊》表示，最近的五年是中国肺癌临床研究跨越式发展的五年。他介绍，美国已经上市了针对肺癌9个靶点的靶向药物，而中国临床研究团队也已经研发出针对肺癌8个靶点的原创靶向药，这8个靶点的研究都有上海市胸科医院的贡献。也就是说，中国病人与美国病人在用药上获得的治疗机会是一样的。

　　陆舜教授认为，中国新药研究迎来了最好的历史机遇。“2017年中国药政改革政策出台，政府大力鼓励原创新药的研发，上海、苏州、北京等城市为新药研发提供产业园等支持。这段时期，很多海归的制药行业精英纷纷建立生物制药研发企业。”中国新药研发的大环境轰轰烈烈展开，而此前已经与众多跨国企业开展过合作的中国临床科研团队，此时也已经在规范开展临床科研上积累了丰富的经验。

　　“历史给了我们这么好的机会，中国的临床科研工作者开始与本土创新企业密切合作，推动科研成果真正转化成患者可以用到的药物。”陆舜教授说，“中国研究者的研究成果彰显了中国原创研究的实力，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的转变。中国方案、中国创新药，正在不断改写国际肺癌诊疗模式与理念，也在持续提升我国肺癌治疗药物的可及性。”

　　作为陆舜教授团队年轻的骨干，上海市胸科医院肿瘤科副主任李子明教授介绍，在医院的支持、医学前辈的督促和鼓励下，肿瘤科几乎全员参与临床科研工作。因为既是临床医生又是临床科研工作者，李子明对近年来肺癌中国新药不断上市带来的改变深有感触。“特别是有的新药我们参与了临床研究，我们知道研究数据和效果，所以给病人用时心里会很有底气。”

　　李子明表示，20年前肺癌还是让人望而生畏、生存期很短的癌症，而如今很多肺癌病人生存时间已经大大延长，中国的临床科研人员都在为实现肺癌慢病化的目标而努力。记者｜黄祺